前列腺癌是欧美男性的大敌，尤其在美国，在男性新增癌症病例中常年居首，随着我国人民生活习惯和饮食结构的改变以及国内人口老龄化的加剧，我国前列腺癌的发病率逐年升高，治疗前列腺癌的药物开发研究显得尤为重要。蛋白酶体抑制剂在体外、体内和临床实验中都被证明了作为新型抗肿瘤药物的潜力。以获美国FDA批准用于临床治疗多发性骨髓瘤的硼替佐米为代表的蛋白酶体抑制剂显示出了极大的抗肿瘤潜力，但是其作用于前列腺癌等实体瘤疗效不佳，亟待开发出新的能有效治疗前列腺癌的蛋白酶体抑制剂。相对于普通化疗药更安全的中草药引起了很多欧美研究机构的关注，作为国粹，中药是我们研究开发抗肿瘤药物的宝贵资源，我们更应该重视。雷公藤红素就是一种从中药有效成分中开发出来的蛋白酶体抑制剂，并在裸鼠模型显示出了对前列腺癌较强的抑制作用。黄酮类小分子黄芩素是另一种已确认对人类前列腺癌有抑制作用的中药，是中药复方药PC-SPES的主要成分之一，但蛋白酶体是否是其靶点尚未报道。本实验室利用计算机模拟中药小分子对蛋白酶体β5亚基Thr1氧原子的亲核攻击筛选出了一系列蛋白酶体抑制剂，黄芩素是其中之一。本课题通过酶活反应检测，验证了黄芩素能够抑制兔源20S蛋白酶体纯化物的类糜蛋白酶活性，且具有良好的剂量依赖特性，半数抑制浓度约18μM,黄芩素处理前列腺癌细胞Du145和LNCaP后细胞内提取出的蛋白酶体活性也有剂量依赖性，相应地也检测到了泛素化蛋白的积累，说明黄芩素确实是一种蛋白酶体抑制剂；像其他蛋白酶体抑制剂一样，黄芩素能激活Caspase-3造成PARP蛋白切割诱导细胞凋亡，泛素—蛋白酶体通路的抑制也能造成细胞周期抑制因子p21蛋白的积累，造成细胞周期蛋白依赖性激酶CDK2的下调，而使前列腺癌细胞阻滞在S期。另外检测了黄芩素对与泛素—蛋白酶体通路密切相关的自噬—溶酶体系统的影响，发现黄芩素能够激活细胞自噬，但这种自噬是否促进了细胞死亡还未得到验证。本研究验证了黄芩素是一种新的中草药来源的蛋白酶体抑制剂，能够有效地抑制前列腺癌细胞增殖，为阐明黄芩素复杂的抗肿瘤机制促进中药现代化，以及开发治疗前列腺癌的新药物奠定了基础。