目的:探讨参与砷代谢过程的三种代谢酶:谷胱甘肽S转移酶Omega1-1(GSTO1-1)、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)、三价砷甲基转移酶(AS3MT/CYTl9)的基因多态性与地方性砷中毒易感性的关系。方法:选择山西省朔州市3个相邻自然村,根据WS/T2000地方性砷中毒诊断标准在长期居住的村民中选取79例慢性砷中毒患者做为病例组,同时选取相同地域无地方性砷中毒临床表现者110例做为对照组。对所有研究对象的一般情况、饮水年限、吸烟史、饮酒史、营养状况、家族史、既往史、自觉症状等进行问卷调查;采集研究对象的尿液和血样,利用高效液相色谱—等离子耦合质谱仪(HPLC-ICP-MS)对尿液和血清中的砷代谢产物进行测定;提取研究对象基因组DNA,利用聚合酶链反应一单链构象多态性(PCR—SSCP)技术对三种代谢酶的基因突变情况进行初筛,并进一步对出现异常条带类型的PCR产物进行直接DNA测序,以确定突变位点及类型。采用SPSS11.5统计软件进行t检验、方差分析、χ~2检验、Logistic回归分析等。结果:1.GSTO1-1基因第4外显子上多态性与地方性砷中毒易感性的关系:病例组131位密码子新的沉默突变(ATT→ATC)的发生率(2.5%)高于对照组(1.8%);病例组140位密码子GCT→GAT突变的发生率(38.0%)高于对照组(32.7%);病例组155位密码子GAG→GA/TG新突变的发生率(3.8%)高于对照组(2.7%),但以上三种突变差异均无统计学意义(P＞0.05)。2.PNP基因第2外显子上多态性与地方性砷中毒易感性的关系:病例组15位密码子GAA→AAA新突变、51位密码子GGT→C/AGT新突变和51位密码子GGT→AGT突变的发生率(11.4%)均低于对照组(19.1%);病例组20位密码子CAC→CAT突变的发生率(10.1%)低于对照组(17.3%);病例组57位密码子CCC→CCT突变的发生率(22.8%)低于对照组(38.2%),但五种突变差异均无统计学意义(P＞0.05)。3.AS3MT基因第8内含子和第9外显子上多态性与地方性砷中毒易感性的关系:病例组第8内含子上9149位碱基A→C突变的发生率(19.0%)低于对照组(23.6%);病例组287位密码子ATG→AT/CG新突变的发生率(10.1%)低于对照组(11.8%),但差异均无统计学意义(P→0.05)。4.病例组和对照组人群血清中砷代谢产物比较只有DMA有统计学意义(P＜0.05),其余代谢产物:As~Ⅲ、As~Ⅴ、MMA比较均无统计学意义(P＞0.05);病例组血清中As~Ⅲ和As~Ⅴ的比值(3.78)高于对照组(1.21);病例组血清中DMA和MMA的比值(4.81)低于对照组(7.81)。5.病例组和对照组人群尿液中砷代谢产物As~Ⅲ、As~Ⅴ、MMA和DMA比较差异均无统计学意义(P＞0.05);病例组尿液中As~Ⅲ和As~Ⅴ的比值(1.44)高于对照组(1.17);病例组尿液中DMA和MMA的比值(11.32)低于对照组(13.32)。结论:1.本研究发现五种新的多态性位点和类型:GSTO1-1基因第4外显子131位密码子ATT→ATC突变和155位密码子GAG→GA/TG突变;PNP基因第2外显子15位密码子GAA→AAA突变和51位密码子GGT→C/AGT突变;AS3MT基因第9外显子287位密码子ATG→AT/CG突变。2.病例组GSTO1-1基因第4外显子上131位密码子ATT→ATC、140位密码子GCT→GAT、155位密码子GAG→GA/TG三个位点的突变率病例组均有增加的趋势;而PNP基因第2外显子上15位密码子GAA→AAA、20位密码子CAC→CAT、51位密码子GGT→C/AGT、51位密码子GGT→AGT、57位密码子CCC→CCT五种突变发生率均是病例组低于对照组的趋势;和PNP相同,病例组与对照组比较,AS3MT基因第8内含子上9149位碱基A→C和第9外显子上287位密码子ATG→AT/CG的多态性发生率也出现降低趋势。虽然,GSTO1-1、PNP和AS3MT基因的多态性在两组之间均无统计学差异,但并不表明各多态性与地方性砷中毒易感性无关。出现这种情况的原因可能与分析的样本量较小,或者是有关的多态性位点在GSTO1-1、PNP和AS3MT基因的其他的外显子或非编码区上有关。故有待增加样本数和进行全基因序列研究进一步证实。3.病例组血清和尿液中As~Ⅲ/As~Ⅴ的值均高于对照组,结合病例组PNP基因第2外显子上突变发生率低于对照组的研究结果,初步提示PNP基因第2外显子上的突变可能造成了PNP还原活性的下降。4.病例组血清和尿液中DMA/MMA的值均低于对照组,结合病例组AS3MT基因第9外显子上突变发生率低于对照组的研究结果,初步提示AS3MT基因第9外显子上的突变可能造成了AS3MT甲基化活性的上升。