构建肺腺癌肿瘤免疫微环境预后模型预测免疫治疗疗效的研究

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背景:免疫治疗显著改善了肺腺癌(LUAD)患者的预后,临床研究显示PD-1抑制剂一线治疗PD-L1表达>50%的患者,5年总生存率显著提高至30%以上,远高于传统化疗。但是,免疫治疗总体反应率不足50%,目前缺少有效预测疗效的方法。研究显示肿瘤免疫微环境(TIME)与癌症患者的免疫治疗疗效密切相关,是目前肿瘤研究领域的热点,我们尝试基于肺腺癌TIME构建预后模型以预测肺腺癌患者的预后及免疫治疗疗效。目的:我们旨在通过生物信息学方法挖掘肺腺癌患者的肿瘤免疫微环境相关特征基因,构建肺腺癌肿瘤免疫微环境预后模型(LATPS),用以评估肺腺癌患者的预后和预测免疫治疗疗效。方法:通过癌症基因组图谱(TCGA)及基因表达综合数据库(GEO)收集肺腺癌患者的基因表达及临床信息,采用CIBERSORT和ESTIMATE算法评估肺腺癌患者的肿瘤微环境(TME),接着应用无监督聚类将肺腺癌患者分为不同的亚型,在不同肺腺癌亚型之间进行差异表达分析挖掘转录水平的差异并筛选肿瘤微环境相关基因,进一步用Lasso及Cox回归分析构建新的预测模型——肺腺癌肿瘤免疫微环境预后模型(LATPS),接着分析LATPS评分与免疫细胞浸润、免疫相关通路、肿瘤免疫功能障碍与衰竭(TIDE)评分的相关性及其在免疫治疗队列中预测免疫疗效的潜在价值。结果:本研究共纳入1088名肺腺癌患者,通过差异表达分析筛选出149个肿瘤微环境相关基因,采用单因素Cox回归分析及Lasso分析等进一步筛选出12个肿瘤微环境相关预后基因,接着用多因素Cox回归分析筛出4个关键基因并构建肺腺癌肿瘤免疫微环境预后模型(LATPS)。根据LATPS评分的中位值将肺腺癌患者分为LATPS-high和LATPS-low两个亚组,数据显示LATPS-low亚组肺腺癌患者有着更长的总生存期(OS),内部及外部肺腺癌队列也验证了这一结论。同时,我们发现LATPS-low亚组是一种具有高丰度免疫细胞浸润及更多免疫相关通路激活为特征的热免疫表型,LATPS-low亚组的TIDE评分显著降低,这些结果提示LATPS-low亚组患者更可能从免疫治疗中获益。在外部免疫治疗队列的生存分析验证LATPS-low亚组患者有着更好的免疫治疗疗效。结论:基于肺腺癌肿瘤免疫微环境建立的LATPS模型,可以有效预测肺腺癌患者的预后。相比于复杂的TIDE评分,LATPS评分能更简单、更有效地预测免疫治疗疗效。
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