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目的:通过观察进展期胃癌患者不同个体之间及同一个体的化疗前与化疗后,术前与术后以及原发灶与转移灶,原发灶的不同区域之间HER-2的表达状态,分析肿瘤时空异质性对进展期胃癌患者HER-2过表达的影响,为进一步探讨胃癌的真正个体化精准治疗提供理论依据。方法:选取前瞻性、多中心、开放、随机对照Ⅲ期临床试验(NCT01516944)中胃或胃食管结合部腺癌患者共521例,其中直接手术患者277例和新辅助化疗患者244例,采用免疫组织化学染色(IHC)法,对直接手术的277例进展期胃癌患者术后进行HER-2蛋白表达的检测(其中2+和3+认为是HER-2蛋白过表达),分析肿瘤异质性在进展期胃癌患者不同个体之间HER-2蛋白过表达的影响;观察进展期胃癌患者在术前与术后,化疗前与化疗后HER-2的表达状态,分析肿瘤时间异质性在同一个体中HER-2蛋白的影响;观察进展期胃癌患者原发灶与转移灶(淋巴结转移灶、肝转移灶、腹腔灌洗液脱落细胞(PLC)阳性,原发灶的不同区域HER-2的表达状态,分析肿瘤空间异质性对进展期胃癌患者HER-2过表达的影响。结果:1不同个体之间,277例直接手术患者中,HER-2过表达与患者性别、年龄、肿瘤大小、远处转移、脉管瘤栓、神经受侵无统计学差异(P>0.05),而与患者的分化程度、Lauren分型、浸润深度、淋巴结转移、TNM分期具有统计学差异(P<0.05);2同一个体,277例直接手术患者中,术前咬检及术后标本经过IHC方法行HER-2蛋白检测,胃镜咬检组织中HER-2过表达率为32.85%,术后标本测得HER-2蛋白过表达率29.60%,两者无统计学差异。虽然在术前标本和术后标本两组中,HER-2评分0/1+和2+/3+两组比例极其相似,但41例(14.8%)配对标本的IHC评分不一致(活检标本评分为0/1+者在手术标本则评分为2+/3+,或活检标本评分为2+/3+者在手术标本则评分为0/1+)。3同一个体,244例接受新辅助化疗患者,经过新辅助化疗后,除去15例患者化疗后胃镜咬检标本病理为炎性组织或异型细胞,在剩下的229例患者中,104例患者为化疗前胃镜咬检的HER-2过表达,HER-2的过表达率为45.41%,86例患者为化疗后胃镜咬检的HER-2过表达,过表达率为37.55%,两者无统计学差异。虽然在化疗前、后胃镜咬检,HER-2评分0/1+和2+/3+两组比例极其相似,但26例(11.35%)配对标本的IHC评分不一致(化疗前标本评分为0/1+者在化疗后标本则评分为2+/3+,或化疗前标本评分为2+/3+者在化疗后标本则评分为0/1+)。4同一个体,244例接受新辅助化疗患者,经过新辅助化疗后,10例患者术后标本组织中未见残余癌(化疗后出现PCR),在剩下的234例患者中,术后标本HER-2蛋白(+)的约86人,过表达率约36.75%。与化疗前胃镜咬检45.41%对比,差异不具有统计学意义(P=0.166>0.05)(Table7)。虽然在化疗前胃镜咬检与术后标本,HER-2评分0/1+和2+/3+两组比例极其相似,化疗前胃镜咬检(+)且术后标本HER-2蛋白(+)的共76人,化疗前胃镜咬检(-)且术后标本HER-2蛋白(-)的共118人,一致性为82.90%。但40例(17.47%)配对标本的IHC评分不一致(化疗前咬检评分为0/1+者在化疗后标本则评分为2+/3+,或化疗前咬检评分为2+/3+者在化疗后标本则评分为0/1+)。5 30例左锁骨上淋巴结转移患者中,原发灶与淋巴结HER-2表达一致率为86.67%。不一致率为:13.33%(4/30)。4例蛋白表达不一致病例。其中2例原发灶阴性,而淋巴结转移灶HER-2蛋白过表达(阳性转变),阳性转变率为6.67%;其中2例原发灶阳性,而淋巴结转移灶HER-2阴性表达(阴性转变),阴性转变率为6.67%。12例肝转移穿刺活检阳性的患者的初诊胃镜活检与肝转移标本的HER-2蛋白表达一致性为83.34%,不一致率为:16.67%(2/12)。即2例蛋白表达不一致病例。其中1例原发灶阴性,而肝转移灶HER-2蛋白过表达(阳性转变),阳性转变率为8.34%;其中1例原发灶阳性,而肝转移灶HER-2蛋白阴性表达(阴性转变),阴性转变率为8.34%。5例腹腔灌洗液脱落细胞(PLC)阳性的患者中,初诊胃镜活检与腹腔灌洗液脱落细胞HER-2蛋白表达一致性为40%,不一致率为:60%(3/5)。即3例蛋白表达不一致病例。3例原发灶阳性,而腹腔灌洗液脱落细胞HER-2蛋白阴性表达(阴性转变),没有阳性转变。6 50例直接手术患者中,对同一患者原发灶的不同区域行粗针穿刺取材并进行IHC方法检测,贲门侧、中心、幽门侧三个区域HER-2蛋白表达一致率为:86%(43/50)。其中约14%的的IHC评分不一致。即7例患者中,原发灶中同时存在阴性区域及过表达区域。结论:1不同的个体间,随着胃癌浸润深度、淋巴转移、TNM分期增加,HER-2蛋白过表达率随之增加,并且HER-2蛋白过表达率在中分化胃癌患者中所占比例较大。2同一个体中,HER-2状态存在时间异质性,不同的时间节点,即术前与术后,化疗前与化疗后的HER-2表达状态存在不一致状态,综合术前与术后,化疗前与化疗后的过阳性患者,可提高HER-2阳性检出率。3同一个体中,HER-2表达存在明显的空间异质性,HER-2表达在原发灶和其他转移灶(肝转移灶及淋巴结转移灶和腹腔灌洗液脱落细胞)存在差异性表达,若原发灶HER-2阴性,尤其针对存在转移复发的晚期患者,应进一步检测转移灶。4同一原发灶的不同区域,HER-2表达状态呈差异性表达,说明HER-2阳性率的检测与取材部位及个数有关,由于肿瘤空间异质性的影响,增加肿瘤检测区域,将有助于全面可靠评估HER-2表达。