自然界拥有丰富的甾醇资源。甾醇经微生物限制性切除C17侧链后的产物雄烯二酮(AD),由于具备甾体激素药物共同的母核特征,和易于修饰改造的17-酮基,使之成为了继薯蓣皂素之后又一合成甾体激素药物的理想原料。但鉴于甾体激素药物C17位大多含有诸如17α-羟孕酮的羟基丙酮或醋酸可的松的二羟丙酮侧链,因此,雄烯二酮C17位引入这些特定侧链是利用甾醇资源合成甾体药物的关键所在。本论文围绕雄烯二酮C17位特定侧链的引入及相关化学转变,开展了合成醋酸可的松等甾体药物的研究。主要内容包括以下五个部分:(1)甾体C3-酮羰基的选择性保护研究。为了防止C17侧链引入过程中对C3-酮基的影响,分别对雄烯二酮以及关键中间体21-脱氧可的松进行了C3-酮羰基的选择性保护研究。结果表明:雄烯二酮的烯醇醚保护法以及21-脱氧可的松的烯胺保护法可分别满足各自后续碱性或酸性反应条件的要求,而且两种方法均具有化学选择性高、反应条件温和、操作简便等优点。(2)经由17α-羟孕酮合成醋酸可的松的路线研究。为了在雄烯二酮C17位引入醋酸可的松的二羟丙酮侧链,通过Wittig反应首先引入了一个乙烯基二碳侧链,该?17(20)甾体烯烃经过选择性氧化酮羟化反应,得到17α-羟孕酮;17α-羟孕酮既可以作为抗早孕甾体药物的前体,也可以作为合成醋酸可的松等甾体激素药物的关键中间体。制备醋酸可的松时,可依据C11位羟基引入“时机”的不同,设计并建立了A和B两种途径实现。其中途径A将微生物发酵环节放在17α-羟孕酮之后,与现有21-脱氧可的松工艺的“对接”,解决了新原料(雄烯二酮)与旧原料(薯蓣皂素)在工艺上的统一问题。途径B将微生物发酵环节放在最后一步,对醋酸化合物S的转化效率更高,在规模生产中更能突出“模块化”集约优势(化学合成模块与生物发酵模块)。(3)HWE反应法合成醋酸可的松的路线研究。为了更高效、直接的引入醋酸可的松C17侧链,分别设计合成了不同侧链特征的有机膦试剂,进行Wittig反应和HWE反应法研究。结果表明:直接法的一步通过Wittig反应或HWE反应引入醋酸可的松侧链是行不通的,其原因可归结为叶立德试剂的不稳定性、膦酸酯试剂缺乏稳定性基团以及甾体C17-酮基的空间位阻等因素。但间接法的HWE反应可以实现,而且经过还原、酯化、脱保护、酮羟化反应等共7步反应顺利实现了醋酸可的松的合成。该路线具有产品后处理简单、收率较高等特点,是雄烯二酮为起始原料合成醋酸可的松较为实用的途径。(4)?17(20)甾体烯烃选择性一步氧化为α-羟基酮的研究。在雄烯二酮C17位引入不饱和侧链后,甾体?17(20)烯烃侧链氧化为17α-羟基-20-酮结构是制备醋酸可的松等甾体药物的关键环节。本部分以孕甾-?4,17(20)-二烯-3-酮为研究对象,分别考察了不同氧化体系的直接选择性氧化酮羟化反应,并对Plietker的Oxone/Ru Cl3/Na HCO3氧化体系进行了单因素实验考察和优化,并基于此提出和建立了我们的Oxone/Ru Cl3/n-Bu4NBr双相相转移催化氧化体系,通过正交实验设计优化,使反应收率由40%提高到了60%(n=3)。该氧化体系具有绿色、直接、高效、化学选择性高、副产物种类少等特点。(5)过氧乙酸对孕甾-?4,17(20)-二烯-3-酮的氧化研究。在“?17(20)甾体烯烃选择性一步氧化为α-羟基酮的研究”过程中,当采用过氧乙酸/乙酸溶液氧化孕甾-?4,17(20)-二烯-3-酮时,并没有得到羟基酮产物,而是得到了2个新的18-去角甲基甾体化合物,且其中一个具有新型五环甾体特征。两个化合物的结构分别采用红外光谱(IR)、核磁共振光谱(1D、2D NMR)、单晶X射线衍射(XRD)、高分辨质谱(HR-MS)技术进行了确认,通过机理分析和验证试验,证实了环氧-重排-环氧串联反应机理,并且发现该制备18-去角甲基甾体化合物的“一锅法”方法,广泛适用于?17(20)、?13(14)以及17ζ,20ζ-环氧甾体底物,对4-烯-3-酮的结构耐受,具有一定的化学选择性。其中一个18-去角甲基产物,结构中含有一个甾体D环骈E环的2-氧杂双环[2.2.1]庚烷亚单位,具有新型五环甾体的特征。其形成机理可以理解为环氧键的进一步酸性开环和分子内自发关环的结果。