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第一部分:结直肠癌错配修复蛋白表达情况与区域淋巴结状态关系的研究研究背景根据肿瘤发生发展机制的不同,结直肠癌可分为错配修复蛋白表达正常（mismatch repair proficiency,pMMR）和错配修复蛋白表达缺失（mismatch repair deficiency,dMMR）两种类型。与pMMR相比,dMMR的结直肠癌患者往往伴有脱氧核糖核酸中（deoxyribonucleic acid,DNA）微卫星（microsatellite）的高度不稳定以及独特的临床病理特征,例如较早的发病年龄,更多的低分化肿瘤以及较好的预后,但错配修复蛋白的表达情况与结直肠癌区域淋巴结（regional lymph nodes,RLNs）状态之间的关系尚不明确。本研究在一个较大规模的结直肠癌患者数据库中,探究结直肠癌错配修复蛋白的表达情况与RLNs状态之间的关系,以期更全面了解dMMR与pMMR两者之间的区别,为临床医师制定相关的手术治疗方案提供依据。研究方法回顾性收集2012年1月至2015年12月于我院直接接受根治性手术切除的结直肠癌患者的临床病理资料,根据纳入及排除标准进一步筛选患者信息。通过免疫组织化学染色的方法评估错配修复蛋白的表达情况。采用倾向性评分匹配（propensity score matching,PSM）的方法对两组患者的基线特征进行匹配,采用单因素及多因素逻辑回归等分析方法,比较pMMR与dMMR两组患者之间RLNs状态的差异。RLNs状态主要包括阴性/阳性淋巴结的数量、淋巴结转移率及淋巴结转移部位等指标。研究结果我们共收集了 2940例结直肠癌患者的临床病理信息,最终纳入2670例Ⅰ-Ⅲ期结直肠癌患者进行统计分析,其中包括dMMR患者272例,pMMR患者2398例。通过PSM,两组患者的基线特征得到较好的匹配,在PSM之后,与pMMR相比,dMMR 患者具有更多的淋巴结总数（total number of lymph node,TLN,median:28.00 vs 23.00,p<0.001）、更多的阴性淋巴结数（number of negative lymph node,NLN,median:27.00 vs 22.00,p<0.001）,更少的阳性淋巴结数（numberofpositive lymph node,PLN,median:0.00（IQR,0.00-0.00）vs 0.00（IQR,0.00-3.00）,p<0.001）。此外,dMMR患者具有较低的淋巴结转移率（lymphnoderatio,LNR,median:0.00（IQR,0.00-0.00）vs 0.00（IQR,0.00-0.12）,p<0.001）、阳性淋巴结对数比（logodds ofpositive lymph nodes,LODDS,median:-3.85 vs-3.30,p<0.001）以及更小的淋巴结转移范围（肠周淋巴结转移:21.9%vs 38.4%,p<0.001;系膜淋巴结转移:10.1%vs29.1%,p<0.001）。在多因素分析中,错配修复蛋白表达状态与RLNs转移（OR:0.36,95%CI:0.23-0.55,p<0.001）及其转移范围仍然显著相关。研究结论与pMMR相比,dMMR结直肠癌患者往往具有更高的TLN、NLN,较低的PLN、LNR、LODDS以及较小的淋巴结转移范围,因此错配修复蛋白表达状态可考虑作为一个潜在的分子标志,用于辅助评估淋巴结状态并指导制定更加个体化的结直肠癌区域淋巴结的清扫范围。第二部分:错配修复蛋白表达缺陷的结直肠癌区域淋巴结转移高危因素分析研究背景区域淋巴结（regional lymph nodes,RLNs）是结直肠癌患者中最常见的转移部位,出现RLNs转移往往提示患者较差的预后。术前更准确地评估是否有RLNs转移及其转移范围,将有助于临床上个体化治疗方案的制定,降低围手术期并发症的发生风险,同时避免过度治疗。目前,结直肠癌RLNs合适的淋巴结清扫范围仍有争议,且较多无淋巴结转移的患者接受了不必要的淋巴结清扫手术,其原因在于术前不能准确评估患者的淋巴结状态。因此,临床上亟待提高术前预测结直肠癌患者RLNs转移的准确性。与错配修复蛋白表达正常（mismatch repair proficiency,pMMR）相比,错配修复蛋白表达缺失（mismatch repair deficiency,dMMR）结直肠癌患者往往具有独特的临床病理表现,包括更少的转移淋巴结数量及较小的淋巴结转移范围。但在dMMR患者中,其淋巴结转移的高危因素尚不明确。因此本研究进一步分析dMMR患者淋巴结转移的高危因素,以期为这部分患者的治疗方案的制定及手术策略的选择提供新的思路。研究方法回顾性收集了 2012年1月至2016年12月在我院就诊的结直肠癌患者,通过免疫组织化学染色的方法确定患者错配修复蛋白表达的情况,根据纳入及排除标准进一步筛选患者信息,最终纳入接受根治性手术治疗的357例dMMR结直肠癌患者的临床病理资料。采用单因素和多因素逻辑回归等分析方法,进一步探究dMMR结直肠癌患者常见临床病理因素与RLNs转移的关系。研究结果单因素分析结果显示,肿瘤大小、肿瘤分化程度、脉管瘤栓、癌结节、术后病理T分期（pT）,阴性淋巴结个数（NLN）及MSH6蛋白的表达情况均与RLNs转移有关。此外,15例高分化肿瘤及13例pT1期dMMR患者均无RLNs转移。在纳入术前能够获取的临床病理因素进行多因素分析后,我们发现肿瘤分化程度（OR=2.58,95%CI:1.57～4.27,P<0.001）、pT 分期（OR=3.78,95%CI:1.45～12.96,P=0.015）以及 MSH6 蛋白的表达情况（OR=2.19,95%CI:1.16～4.40,P=0.021）仍然与RLNs转移显著相关。根据上述三个因素将患者分为不同的风险组,不同亚组患者的淋巴结转移比例及转移范围均有明显的差异,这为结直肠癌患者进一步制定更合适的RLNs清扫范围提供了重要的参考。研究结论在dMMR结直肠癌患者中,pT分期、肿瘤分化程度和MSH6蛋白的表达情况是RLNs转移的独立影响因素,通过术前检查手段评估以上三个指标有望进一步提高预测dMMR患者RLNs转移的准确性,并根据其淋巴结转移风险及范围制定更加个体化的淋巴结清扫策略。