计算机辅助药物设计方法(computer aided drug design, CADD)的应用,能够给药物设计人员提供有关先导化合物结构许多非常重要的信息,从而缩短药物的设计周期,节省研究经费,提高整体研究水平,对药物设计成功十分重要。三维定量构效关系(3D-QSAR)分析中比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)以及分子对接(molecular docking)方法是CADD中常用且很成功的方法。论文中对三维定量构效关系和分子对接的原理和方法进行探讨,所采取的其他计算机辅助药物分子设计方法如构象分析、分子叠合等也进行了应用性研究。本论文有针对性的选择了几种重要的酶及相应抑制剂分子,利用计算机辅助药物设计方法进行了理论研究,所作工作为以下内容:1.对受体酪氨酸激酶(RTK)家族的三种激酶受体KDR、c-Kit和Tie-2的Thieno/furopyrimidine类抑制剂分子构建了两个3D-QSAR模型,即CoMFA和CoMSIA模型,这两个模型的交叉验证回归系数和线性回归系数较高,展现了很好的稳定性和较高的预测能力。由于同源性等原因,对于同家族的多种受体在体内的作用有一定的相似性,所以一个抑制剂分子如果选择性不高,将会对不同的受体都呈现出一定的活性,从而药效降低甚至产生毒副作用。针对这一现象我们选择了受体酪氨酸激酶家族中三个受体、同一类抑制剂分子进行三维定量构效关系研究以设计高选择性、专一性配体药物。比较三个受体模型的场分布贡献图,分析各种场贡献图中相同部分与不同之处,根据药效团模型提供的信息,可以设计专门的KDR激酶(或者另外两种受体)抑制剂分子以高选择性的抑制其活性而不对其他受体有影响。2.某些受体,由于其与药物分子的结合位点不同,会有多类分子药物作为非竞争抑制剂与受体的别构位点相互作用,但各类药物的药效不同。针对这种情况,研究中选择了有代表性的NS5B聚合酶作为研究对象。丙型肝炎是一个世界性难题,新的治疗药物亟待发现,而HCV NS5B是一个很好的药物靶点。NS5B有一个活性位点和三个别构位点,多种系列非核苷类抑制剂(non-nucleoside inhibitor,NNI)分别作用在NS5B的相应别构位点处,显示了很高的抑制活性。文中对NS5B抑制剂分子苯并咪唑/吲哚类衍生物药物和苯并噻二嗪类衍生物药物作了较为细致的研究,这两类药物都是非竞争性抑制剂,作用于不同的别构位点。1)对苯并咪唑/吲哚类药物衍生物大分子集构建了CoMFA和CoMSIA模型,两个模型都具有很高的交叉验证系数和线性回归系数,表明所得的模型稳定性好且预测能力高。对该类衍生物作了分子对接研究以分析这类化合物与受体之间的结合作用。采用柔性对接方法,将所有分子对接入NS5B的别构位点得到理论上的复合物结构,同时得到了抑制剂分子与NS5B相应的别构位点的相互作用场,丰富了苯并咪唑/吲哚类药物修饰信息。2)苯并噻二嗪类衍生物药物也是具有很高抑制NS5B聚合酶活性的分子系列,进行CoMFA和CoMSIA分析后,得到了很好的交叉验证系数和线性回归系数,说明建立的三维定量构效关系模型具有很好的稳定性和很高的预测能力。同时由GASP得到了相关的药效团模型,提供了疏水、氢键受体和供体药效团。由于GASP和CoMFA、CoMSIA模型构建的原理不同,所得到的药效团模型位置互补,本研究结合多个模型,得到了更加丰富完整的分子修饰信息以更加合理地设计新型药物分子和抑制剂活性预测。