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【背景】EphB2受体是受体酪氨酸激酶家族中的一员,在中枢神经系统中主要调节神经元之间的接触、神经嵴的迁移、轴突导向和突触发生。在阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)患者和AD转基因小鼠发病早期,海马EphB2受体表达降低,在拟AD模型小鼠(hAPP J20)的海马齿状回表达EphB2慢病毒质粒,可逆转N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)受体依赖的长时程增强的降低,同时改善动物的学习记忆障碍。然而,关于EphB2在AD进展中各脑区及细胞内的改变目前尚无报道。另外,大量文献报道β-淀粉样多肽(β-Amyloid, Aβ)寡聚体可诱导胞内微管相关蛋白tau的过度磷酸化,最终形成神经纤维缠结(neurofibrillary tangle, NFT)。但是,关于EphB2受体是否介导Aβ引起的tau蛋白过度磷酸化及其下游信号通路,上调EphB2能否逆转AD样病理改变,目前未见报道。【目的】探讨EphB2在AD样病理改变发生发展中的作用、EphB2受体是否介导Aβ引起的tau蛋白过度磷酸化及其下游信号通路。【方法】免疫组织化学、免疫印迹、原代海马神经元培养、细胞培养、免疫荧光染色、质粒转染等。【结果】在拟AD转基因小鼠(Tg2576)模型中,EphB2的表达量在AD最易受累的脑区,如嗅球、海马和额叶皮层,明显下降,其中以嗅球的病变出现最早,随后受累的是海马和大脑额叶皮层。随着EphB2含量的增龄性降低,嗅球外丛状层(external plexiform layer, EPL)的纤维结构排列也愈加紊乱；在皮层还观察到EphB2从神经元的突起向细胞内转位聚集的现象。在同一脑区及同批体外培养的神经元中,EphB2的降低比MAP2含量的降低出现更早。在SK-N-SH, HEK293-tau和原代培养海马神经元中的研究发现,由Aβ引起的tau蛋白过度磷酸化早于EphB2的降低。激活内源性EphB2或过表达和外源性EphB2受体可降低tau蛋白的磷酸化水平,同时伴有磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K)和蛋白激酶B (protein kinase B, PKB或Akt)的激活和糖原激酶合酶-3β(glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β)的活性抑制。敲除EphB2受体的细胞内激酶区(VM,或KD)消除了EphB2受体对tau蛋白的去磷酸化作用,而敲除其PDZ结合结构域不影响EphB2受体对tau的作用。【结论】EphB2在Tg2576小鼠呈区域性和增龄性表达降低并向胞体转位聚集；在嗅球中,EphB2含量降低可能是AD的早期信号；上调EphB2受体可通过其VM区激活介导的PI3K/Akt/GSK-3信号通路而降低tau蛋白磷酸化水平。