近年来,纳米医学的发展推动了癌症诊疗的进步。在众多纳米平台中,树状大分子由于具有独特的物化性能广泛地被用作纳米载体平台装载功能性造影剂或药物,用于癌症的诊断和治疗。然而,随着研究不断深入,研究者发现单代树状大分子作为载体平台,具有不可克服的局限性,难以满足肿瘤精准诊断和高效治疗的要求。例如,低代树状大分子虽然合成简单,细胞毒性小,但是载药能力有限,基因传递效率低;高代树状大分子虽然基因传递效率高,载药能力有所上升,但合成繁琐、成本昂贵且细胞毒性大。近年来超分子化学技术的发展为树状大分子纳米平台的医学应用带来转机。例如,以不同代的树状大分子作为反应模块,通过超分子自组装技术可以合成具有更高复杂性和尺寸可控的核壳结构树状大分子（Core-shell tecto dendrimers,CSTDs）,其性质类似高代树状大分子,可以实现一种或多种诊疗剂的高效负载和赋予其更灵活的多功能化,进而实施比单代树状大分子纳米平台更加精确的诊断和更高效的治疗。基于此,本论文以具有氨基末端的第三代（G3）聚酰胺-胺（Poly（amidoamine）,PAMAM）树状大分子为壳,具有氨基末端的第五代（G5）PAMAM树状大分子为核,通过金刚烷（Adamantane,Ad）与β-环糊精（β-cyclodextrin,β-CD）主客体之间的超分子自组装作用,构建了一系列基于G5-CD/Ad-G3 CSTDs的功能化纳米平台,用于不同肿瘤（尤其是高复发、高死亡率以及低治愈率的三阴性乳腺癌和脑胶质瘤）的诊断和治疗,具体研究内容如下:（1）装载基因型抑制剂和抗癌药物的CSTDs纳米平台用于三阴性乳腺癌细胞的基因/化疗的联合治疗。三阴性乳腺癌细胞由于缺乏有效治疗必需的受体而更具有攻击性和复发风险。一方面CSTDs可实现增强的基因传递和高效的药物负载,另一方面通过CSTDs同时整合基因药物和化疗药物有望实现协同互补且高效的三阴性乳腺癌的联合治疗。因此,在第二章中,设计了递送基因型抑制剂（MicroRNA 21 inhibitor,miR 21i）和抗癌药物阿霉素（Doxorubicin,DOX）的CSTDs纳米平台用于三阴性乳腺癌细胞（MDA-MB-231）的增强联合治疗。首先,通过超分子识别Ad修饰的G3和β-CD修饰的G5合成G5-CD/Ad-G3 CSTDs。其中,平均每个G5树状大分子被4.2个G3树状大分子包围。随后,将合成的CSTDs作为基因载体用于传递miR 21i。实验结果表明,在适当的氮磷（N/P）比下,CSTDs可以将miR 21i有效转染至MDA-MB-231细胞;miR 21i转染后可以抑制癌细胞迁移,下调目的基因miR 21表达并调控其相关靶基因和蛋白质表达（PTEN、PDCD4、p53和Caspase-3）。进一步负载抗癌药物DOX后,可以实施对MDA-MB-231细胞的体外基因/化学治疗协同增强的联合治疗。因此,开发的CSTDs有望用作通用平台有效负载不同的治疗佐剂,实施两种或多种治疗方式的联合治疗。（2）螯合钆离子的CSTDs纳米平台用于乳腺癌的增强磁共振成像。基于实体瘤的高通透性和滞留（Enhanced permeability and retention,EPR）效应,开发具有增强的被动肿瘤靶向作用的纳米平台对癌症纳米医学应用至关重要。研究表明,更高分子量的高代树状大分子负载的钆（Gd）螯合物纵向弛豫率（r1）和MR成像灵敏度更高。第三章设计了螯合钆离子的CSTDs纳米平台以探索其基于尺寸或分子量的因素下在肿瘤微环境中的通透性及改善肿瘤磁共振（Magnetic resonance,MR）成像的能力。首先,在第二章基础上优化反应条件（反应温度保持30℃）,使每个G5被11.4个G3包围。然后,将G5.NH2-CD/Ad-G3.NH2 CSTDs与四氮杂环十二烷四乙酸（DOTA）-Gd（Ⅲ）螯合剂共轭并进一步乙酰化以中和CSTDs外围剩余的氨基,得到产物CSTD.NHAc-DOTA（Gd）。研究表明,合成的CSTD.NHAc-DOTA（Gd）复合物具有胶体稳定性,尺寸分布相对均一,并且具有一定的细胞相容性和生物相容性。与G5.NHAc-DOTA（Gd）复合物相比,CSTD.NHAc-DOTA（Gd）复合物具有更高分子量和体积,因而具有更长的旋转相关时间,r1为7.34 m M-1s-1,是G5.NHAc-DOTA（Gd）(4.92m M-1s-1)的1.5倍。更重要的是,在体外3D细胞球荧光成像实验中CSTD.NHAc-DOTA（Gd）复合物由于具有更大的尺寸（9nm）在细胞球中比G5.NHAc-DOTA（Gd）复合物（5nm）呈现出更好的渗透性（EPR效应）。在体内由于更高的r1和更好EPR效应而具有增强的肿瘤MR成像能力。基于此,开发的CSTD.NHAc-DOTA（Gd）复合物可用于不同肿瘤EPR和弛豫率双重增强的T1加权MR成像。（3）多功能CSTD/铜络合物纳米平台用于跨越血脑屏障、靶向原位脑胶质瘤的MR成像和化学动力学治疗。开发新型多功能纳米平台以克服血脑屏障（Blood brain barrier,BBB）,提高胶质瘤诊断敏感性并改善治疗效果,仍然是一个严峻的挑战。近年来,化学动力学疗法（Chemodynamic therapy,CDT）利用过渡价态金属与细胞内过氧化氢（H2O2）发生（类）芬顿反应产生具有高细胞毒性的羟基自由基（·OH）杀伤肿瘤细胞的方式也引起了研究者们的广泛关注。对CSTDs进行多功能化修饰并进一步高效负载具有诊疗功能的金属离子,可实现跨越血脑屏障、靶向脑胶质瘤以及用于脑胶质瘤诊疗一体化的目的。因此,第四章设计了一种基于超分子自组装形成的具有跨越血脑屏障、靶向脑胶质瘤功能的乙酰基CSTD（multifunctional acetyled CSTD,M-CSTD.NHAc）纳米平台,并通过吡啶（Pyridine,Pyr）与二价铜离子（Cu（Ⅱ））络合后用于原位脑胶质瘤（以C6细胞为基础构建的肿瘤模型）的MR成像和化学动力学治疗。首先,G3.NH2-Ad分别被Pyr,皮啡肽（Dermorphin,DER）和靶向多肽（Arginine-glycine-aspartic acid,RGD）共价修饰得到Ad-G3.NH2-Pyr、Ad-G3.NH2-PEG-DER、Ad-G3.NH2-PEG-RGD。然后通过G5.NH2-CD和三种功能化G3.NH2-Ad之间的超分子自组装作用形成M-CSTD。随后,将获得的M-CSTD进一步乙酰化得到M-CSTD.NHAc。最后,与Cu（Ⅱ）络合得到产物M-CSTD.NHAc/Cu（Ⅱ）。细胞实验结果表明M-CSTD.NHAc/Cu（Ⅱ）络合物通过以下机制介导脑胶质瘤的CDT:（1）由于DER的存在,形成的CSTD.NHAc/Cu（Ⅱ）络合物可以通过结合μ-阿片受体穿越BBB进入大脑实质;（2）RGD肽的修饰赋予了M-CSTD.NHAc/Cu（Ⅱ）络合物靶向脑胶质瘤细胞（细胞表面高表达αvβ3整合素）的能力;（3）M-CSTD.NHAc/Cu（Ⅱ）络合物被脑胶质瘤细胞摄取后,与细胞内的谷胱甘肽发生氧化反应,进而与细胞中的H2O2发生类芬顿反应生成有毒的·OH,发生脂质过氧化等,最终导致细胞死亡。此外,CSTD.NHAc/Cu（Ⅱ）络合物还存在r1弛豫性能(0.7331 m M-1s-1),可成功用于原位脑胶质瘤的T1加权MR成像介导的CDT。简而言之,本章基于M-CSTD.NHAc/Cu（Ⅱ）络合物对脑胶质瘤诊疗机制的探索,为拓展基于CSTDs的纳米平台诊疗肿瘤提供理论依据。综上所述,本论文基于核壳结构树状大分子,构建了一系列功能化纳米平台并应用于肿瘤联合治疗、精确诊断以及诊疗一体化,为开发高效安全的纳米平台用于治愈率极低、复发率高的恶性肿瘤的精准诊断和高效治疗提供理论依据和新思路。