蛋白酪氨酸磷酸酶（Protein Tyrosine Phosphataese,PTPs）在细胞中广泛表达,主要起信号传递和调节作用,真核细胞中,蛋白质激酶和磷酸酶共同调节胞内磷酸化反应,维持机体平衡[1]。酪氨酸磷酸化的失调被证实与多种疾病有关,例如癌症,炎症和糖尿病等。蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2是由PTPN11基因编码的,其广泛参与胞内多种信号通路。本论文,我们聚焦于磷酸酶SHP2,在MPTP-PD小鼠模型和咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病小鼠模型中探讨了SHP2作为药物靶点的可能性,并寻找能调控SHP2活性的小分子化合物,在细胞和动物模型上验证了其治疗作用。第一章中,我们对蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2与疾病的关系进行了概述,包括SHP2与努南综合症和豹综合症、肿瘤、炎症性疾病和神经退行性疾病,探讨了其作为疾病治疗的靶点的可能性。除此之外,我们总结了目前靶向磷酸酶SHP2的调节剂研究,包括SHP2激活剂和SHP2抑制剂的研究。第二章中,基于课题组先前的研究提示SHP2可能参与线粒体自噬调控。在此基础上,我们探讨了SHP2调节神经元线粒体自噬的机制以及靶向SHP2促进线粒体自噬作为PD神经元保护新策略的可能性。我们的研究结果发现神经元细胞中发生线粒体损伤后,SHP2可转位至线粒体,直接与Parkin相互作用,脱Parkin蛋白的Tyr磷酸化,增强Parkin介导的线粒体自噬以保护神经元细胞。洛伐他汀可激活SHP2并增强SHP2/Parkin介导的线粒体自噬,显著减轻了PD小鼠的帕金森样症状。此外,我们在TH表达神经元(SHP2TH-/-)特异性敲除SHP2的小鼠上证实,多巴胺能神经元中SHP2的缺乏显著阻断了洛伐他汀对MPTP诱导的小鼠帕金森样症改善作用。我们的研究揭示了SHP2介导的线粒体质量控制的新机制,并提出通过靶向SHP2治疗由线粒体受损引起的疾病（如PD）的新策略。第三章中,为了筛选新型的SHP2变构抑制剂,我们通过原核表达体系表达纯化了SHP2相关蛋白(SHP2WT、SHP2E76K、SHP2PTP、SHP1和PTP1B),并且证明其具备磷酸酶活性。我们根据SHP2的构象特点,建立了针对SHP2不同构象的酶活筛选体系。为了排除作用于PTP催化结构域的抑制剂,我们选用两步法,首先进行SHP2WT酶活筛选,去除抑制效果弱的化合物,进而测试化合物对SHP2PTP的酶活,将不作用于SHP2PTP酶活的化合物进行后续实验,同家族蛋白选择性比较、亲和力测试、共晶实验以及活性实验,最终我们筛选到TK-453为最优的目标候选化合物。结果表明TK-453与SHP2的亲和力强于SHP099,对SHP2酶活抑制效果强于SHP099并具有选择性,并且拿到了共晶结果。我们将筛选到的TK-453测试了其在咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病小鼠模型中的作用,发现TK-453有良好的治疗效果,证明SHP2抑制剂可为银屑病的治疗提供新方向。综上所述,本论文聚焦于磷酸酶SHP2,在MPTP-PD小鼠模型和IMQ诱导的银屑病模型中探讨了SHP2作为药物靶点的可能性,并寻找调控SHP2活性的小分子化合物,在细胞和动物模型上验证了其治疗作用。SHP2在过去被视为“不可成药的”靶标,但随着人们研究的深入,它已经逐渐褪去其不可成药性、不可靶向性的污点。