克林霉素磷酸酯(Clindamycin phosphate)为广谱性抗生素原料药,由于高效、广谱、低毒、副作用少,在临床上应用极为广泛,但是目前工艺流程长(缩酮磷酰化反应需要5步操作28个小时),收率低(75%)、安全隐患大、生产成本高达644.3元/kg。本文采用合成方法改进、条件优化等途径,运用定性判断和定量分析两种检测方法,开发出缩酮反应和磷酰化反应“一锅煮”的合成克林霉素磷酸酯的生产新工艺,得出以下研究结果:(1)通过改进合成方法,使克林霉素醇化物缩酮反应后不经分离提纯,直接加入三乙胺中和,然后滴加磷酰化试剂进行磷酰化反应。改进后,使工艺流程由5步缩短为2步,生产周期缩短10h。(2)通过单因素试验对缩酮磷酰化反应的时间、温度、三氯氧磷、三乙胺用量、丙酮含水量等因素进行优化,最终得到每批投克林霉素醇化物110kg的情况下,缩酮磷酰化反应最适宜温度为-10~0℃,反应时间为8h,三氯氧磷、三乙胺用量分别为68kg和80kg、丙酮含水量≤0.2%,并通过高效液相色谱法,建立了克林霉素磷酸酯及其中间体的监控方法,制得克林霉素磷酸酯成品88.8kg,含量为79.9%(国家药品注册标准≥75.8%),杂质含量1.8%(国家药品注册标准≤4%),完全符合国家药品注册标准。通过生产工艺的改进,使克林霉素磷酸酯收率提高5.0%,达到80.0%,原料成本从644.3元/kg下降到609.0元/kg,生产周期缩短10h。本合成生产工艺操作简便、收率高、成本低、较安全环保,已投入工业化生产。