恶性肿瘤是人类亟待攻克的重大疾病之一,需要多学科、跨专业的团队紧密配合,战胜癌症是一个综合性极强的系统工程。手术及放化疗是目前应对恶性肿瘤的主要手段,但是现有的诊断设备通常难以发现早期微小的肿瘤以致多数肿瘤的发现都在疾病的中晚期肿瘤组织体积扩大甚至已经发生转移后;在肿瘤组织的清除手术中容易受到手术开口大小、术中出血及肿瘤组织与正常组织形貌难以区分的影响,严重影响肿瘤的完整切除;对其辅以化疗、放疗的手段,也由于副作用大的问题,不但难以根本实现对恶性肿瘤的清除,还导致了患者的健康水平和生活质量下降。为此,临床医学中急需高灵敏度的诊断技术,实现对早期肿瘤的准确诊断及早期治疗以达到彻底治愈的效果。磁共振成像(MRI)是诊断肿瘤及指导术中切除范围的有力工具,为了提高其造影效果,新型有效的T1加权的造影增强剂一直是影像学与材料科学交叉研究的热点。另一方面,针对化疗药物毒性大、副作用大的问题,药剂学家长期致力于新型载体材料的研制,结合纳米生物医学的最新研究成果,与高分子材料科学结合,旨在发展能对体内及肿瘤组织微环境具有响应性、靶向性的智能载药体系。本论文针对MRI用乃加权的磁性纳米粒子造影增强剂和负载抗肿瘤药物的纳米载体材料展开研究,取得的主要研究结果如下:(1)在MRI用T乃加权的磁性纳米粒子造影增强剂研究方面,针对Gd203和MnO纳米粒子,通过控制其处于小尺寸范围以获得高的弛豫率,同时针对功能性、体内稳定性、肿瘤靶向性等关键问题,对它们进行表面修饰。利用多巴胺的邻苯二酚官能基能与Gd203纳米粒子表面发生配位作用的机制,在粒径约3.7 nm的Gd203纳米粒子表面进行多巴胺修饰,纵向弛豫率r1可达到2.11 mM-1·s-1,而且氨基的引入有利于其与细胞的结合,同时还提供了进一步衍生化增强功能性的可能。针对聚乙二醇(PEG)修饰MnO纳米粒子能提高体内稳定性但会降低纵向弛豫率的矛盾,从临床应用的角度出发寻找平衡点,通过调控粒径约5 nm的MnO纳米粒子表面PEG化的程度,在保证体内稳定性的同时实现高弛豫率。仍然是利用多巴胺的邻苯二酚官能基能与MnO纳米粒子表面配位的机制,利用多巴胺封端的以琥珀酸偶联聚乙二醇单甲醚(mPEG-SA-DA)的聚合物修饰MnO纳米粒子,改变二者之间的比例以调控表面修饰的密度。在进行亲水性修饰后,mPEG-SA-DA@MnO自发形成尺寸约120nm的组装体,具有对肿瘤组织被动靶向的能力。同时,亲水性表面能保证其在体内血液中的循环能力;体外细胞活性实验证明mPEG-SA-DA@MnO对A549细胞的毒性低;将其应用于体内MRI造影发现其能有效地增强了肝脏和肾脏的信号强度。基于PEG表面修饰的优势,利用还含有多巴、马来酰亚胺基己酸并以聚天冬氨酸为主链的接枝共聚物,通过与cRGD肽反应并利用多巴与Mn的配位作用,构建了mPEG&cRGD-g-PAsp@Mn0的新型T1加权的MRI纳米造影增强剂。该纳米造影增强剂的粒径约100 nm,继集成了主动和被动靶向功能,其纵向弛豫率(r1)为10.2mM-1S-1,针对储存条件和体内生理环境具有高稳定性。体内MRI评价表明其最佳造影增强时间为30～120 min并可持续到300 min。(2)在负载抗肿瘤药物的纳米载体材料的研究方面,以紫杉醇(PTX)和成药困难的喜树碱(CPT)作为模型药物,在结构设计上针对胞内还原环境构建了含二硫键的载体材料,针对CPT客体分子构建了含有能将其包合的β-环糊精(β-CD)的载体材料,期望能实现药物的可控释放,特别是能解决CPT上具有抗肿瘤活性的内酯环形式在生理环境中的稳定性问题。首先,合成了聚己内酯接枝的二丙烯酰胱胺—乙醇胺共聚物(PCA-g-PCL),并用羧基封端的聚乙二醇单甲醚(mPEG-COOH)与其N-H基发生经典相互作用,提高组装形成的胶束在水性介质中的稳定性。这类组装胶束呈球形结构,平均粒径约100nm,具有对肿瘤组织被动靶向的功能。由于聚合物前体的分子结构中含有二硫键,其还原响应性质被其组装的胶束所继承。将组装胶束负载PTX,能实现较高的包封率,而且释药行为明显依赖于模拟的体内和胞内的还原剂浓度水平。在模拟体内环境,PTX的渗漏率控制住30%以下;而在40 mMDTT模拟胞内环境中,PTX能在9 h内迅速完全释放。同时,利用具有氨基的β-CD对聚(L-琥珀酰亚胺)(PSI)进行开环反应,制备了β-CD接枝的α,β-聚天冬氨酸(β-CD-graft-PAsp),其组装形成具有中空结构并在表面布满β-CD内腔的纳米球。该纳米空心球的粒径约20 nm,对L929细胞几乎没有毒性,将其负载CPT显著提高了 CPT在水性介质中的稳定性以及其内酯环形式在生理环境中的稳定性,而且能实现药物的长周期持续释放,降低了 CPT的毒副作用。通过上述研究,本论文的创新点主要集中在以下两点:①通过表面修饰技术,提高了 MRI用T1加权造影的磁性纳米粒子增强剂的功能性、水性介质中的稳定性并赋予了主动和被动靶向功能;②应用纳米载体包封技术,引入了还原响应性质和主客体包合作用,实现了对抗肿瘤药物的可控释放,提高了疏水性药物在水性介质中的稳定性并保证了其抗肿瘤活性。由此可见,本论文针对肿瘤早期诊断和化疗,发展了新型的极具应用潜力的T1加权造影纳米增强剂和纳米载药系统,完成了它们应用效果的基本评价,为后期进一步研究提供了重要的科学依据。