目的：
　　自发性蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是神经外科最常见的急症之一，约占所有脑卒中的5％。SAH具有高致残率和高死亡率。据统计，SAH首次破裂的死亡率高达30％左右，幸存者中有8-20％的患者需要长期的护理。近几年研究发现，SAH后早期脑损伤(early beain injury，EBI)是导致Sm患者预后很差的主要原因。早期脑损伤的机制包括神经炎症，神经元凋亡，血脑屏障的破坏和氧化应激等。其中神经炎症和神经元凋亡在SAH早期脑损伤的病理生理过程中发挥了很重要的作用。
　　黑皮质素受体-1(Melanocortin receptor-1，MC1R)是G蛋白偶联受体，属于黑皮质素受体家族。MC1R在中枢神经系统中作用非常广泛，包括调节摄食，激素生成及性行为等。此外，MC1R的脑保护作用在近几年的研究中也得到了广泛的证实。MC1R不仅能够减少脑创伤后的炎症反应，也能够减少神经细胞的凋亡，从而减轻脑损伤。BMS-470539是MC1R高度选择性激动剂。BMS-470539通过激活MC1R，抑制下游的炎症和减少细胞凋亡。然而，MC1R和BMS-470539在SAH中的作用尚无相关报道。因此，本研究以大鼠SAH模型为基础，探索大鼠SAH模型建立后，BMS-470539是否能够通过激活MC1R，从而减轻EBI，改善大鼠的神经功能，减少死亡率。
　　方法：
　　本实验共使用403只成年雄性Sprague-Dawey(SD)大鼠。采阁血管内穿刺法诱导蛛网膜下腔出血。术前48小时经侧脑室注射PGC-1αsiRNA(small interfering RNA)和对照小干扰RNA（scramble siRNA）。术前一个小时不同组别分别给予MSG-606，MRT-68601，selisistat等抑制剂，术后1小时经鼻腔给予BMS-470539。并比较各组间的SAH出血量评分和神经功能评分。此外，还通过rotarod实验和水迷宫实验观察BMS-470539对大鼠长期记忆和认知功能的疗效。在机制研究中，通过免疫蛋白印迹法(western blot)检测穿刺侧大脑半球MC1R,p-AMPK，TBK1，NF-κB，SIRT1，PGC-1α，UCP2等蛋白水平。采用免疫荧光验证MC1R在小胶质细胞和神经元细胞上的表达情况。采用DHE验证细胞氧化应激的水平。采用末端标记法染色(TdT-mediated dUTP Nick-End Labeling，TUNEL)和Fluoro-Jade染色观察神经元凋亡水平。
　　结果：
　　1.蛛网膜下腔出血后早期脑损伤中，神经功能障碍和脑水肿在24h达到最高峰，同时神经炎症（IL-1β和TNFα）和神经元凋亡（caspase-3，Bcl-2和Bax）也在SAH24h明显增高。
　　2.MC1R主要表达在神经元和小胶质细胞上，其表达水平在SAH24h达到最高峰。
　　3.BMS-470539可以通过激活MC1R明显减轻脑水肿，改善短期神经功能障碍和长期的认知和记忆功能。
　　4.BMS-470539激活MC1R，并进一步通过调控AMPK/TBK1/NF-κB信号通路，促进小胶质细胞向M2转化，从而减轻SAH后炎症反应，起到脑保护作用。
　　5.MC1R的激活可以通过进一步调控AMPK/SIRT1/PGC-1α信号通路，降低细胞内氧化应激水平，保护线粒体正常功能，从而减少神经元凋亡，减轻SAH后早期脑损伤。
　　结论：
　　在SAH模型后，给予BMS-470539可以通过抑制神经炎症，促进小胶质细胞向M2转化，并且减少神经元的凋亡，从而减轻SAH后早期脑损伤，改善大鼠短期神经功能和长期的认知和记忆功能，从而改善SAH的预后。BMS-470539可能成为今后脑卒中治疗的一种重要的药物。