研究背景宫颈癌(cervical carcinoma)的发病率位居女性恶性肿瘤第2位,我国每年宫颈癌的新发病例约占世界宫颈癌新发病例总数的1/3。因此,宫颈癌是严重威胁我国妇女健康的重要疾病。目前的研究发现,宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)是与宫颈癌密切相关的一组癌前病变(包括CIN Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ级)。目前对CINⅡ/Ⅲ者常用的治疗方式为宫颈环形电切术和冷刀锥切术,在国外,激光环切术也较常见。CIN患者经宫颈锥切术治疗后,发展为宫颈浸润癌的几率将明显降低,但仍显著高于普通人群。为此,深入认识CIN锥切术后病灶残留或复发的高危因素,以便于对这类患者进行更安全、高效的随访,是临床亟待解决的问题。研究发现,CIN锥切术后的病灶残留或复发是多因素综合影响的结果,其中包括流行病学、细胞学、组织病理学、病毒学等方面。因此,单因素、小样本的独立研究难以得到影响CIN锥切术后残留、复发原因的科研结论。Meta分析是对具备特定条件的、同课题的诸多研究结果进行综合的一类统计方法,可以弥补独立研究的缺陷。Meta分析以现有的文献作为研究对象,制定严格的纳入及排除标准,而后对纳入的文献资料进行二次分析,其特点是可对同一问题的不同研究结果的一致性进行评价,对效应指标进行更客观全面的评价。本研究全面检索了研究目的为：CIN锥切术后病灶残留或复发相关因素的文献,根据纳入及排除标准筛选相关文献,应用Meta分析的方法对所纳入文献进行二次分析,得出了CIN锥切术后发生病灶残留或复发的危险因素,以期更好的指导CIN锥切术后的随访和治疗,提高CIN患者的治愈率,减少术后病灶残留或复发,最终降低宫颈癌的发病率。研究目的探讨CIN锥切术后病灶残留或复发的相关因素,评估年龄》50岁、切缘阳性、病变累及腺体、术前人乳头瘤病毒(HR-HPV)高负荷、术后持续HR-HPV感染、绝经、HIV感染、吸烟等与CIN锥切术后病灶残留或复发的相关性。研究方法检索2006年1月至2013年6月Pubmed、中国知网、万方数据文摘库收录的关于CIN锥切术后残留或复发相关因素的中、英文文献。中文检索词：宫颈上皮内瘤变,宫颈锥切术,残留,复发,相关因素。英文对照词：CervicalIntraepithelial Neoplasia(CIN),conization,residues, recurrence, relevant factors。研究设计类型为病例对照研究或队列研究,根据所制定的纳入标准以及排除标准对所检索的文献进行筛选,文献纳入标准：1.研究对象为进行了宫颈环形电切术(loop electrical excision procedure,LEEP)或冷刀环形切除术(cold knife conization,CKC)的/CIN患者,研究设计为病例对照研究或队列研究,按照是否残留或复发分组,比较两组间研究因素的暴露率；或者按照研究因素分组,比较不同分组条件下病灶残留或复发率的差别；2.锥切术前有明确的病理诊断为CINⅡ/Ⅲ。3.对于残留和复发有明确的定义。残留：术后半年内,细胞学异常且组织学证实的病变为残留。复发：术后半年内细胞学检查为阴性,半年后才发生的经组织学证实的病变为复发。4.要求有完善的随访方案,至少锥切术后随访时间1年或1年以上。5.资料完整,有不同分组的例数,以及残留或复发的例数。6.以年龄≥50岁做为考察年龄因素的分界线。7.因文献中报道的术前HPV负荷截断点不同(在100-1000RLU/PC之间),本研究将这一定量变量设为定性变量(术前HPV取值：高、低),将术前HPV负荷截断点在100-1000RLU/PC之间的文献全部纳入分析。8.持续HR-HPV感染主要指术后6个月的持续HR-HPV感染。9.文献发表的年限2006年1月至2013年6月,研究开展的时间不限,原始文献病例数大小不限。文献剔除标准：原始数据不完整、临床资料不完整、失访率高或非同一人群的随访资料。选出符合纳入标准的文献后,文献由2名评价员进行独立的资料提取并进行核对,意见不一致时由第3名评价员进行评价。从符合标准的文献中提取宫颈锥切术后病灶残留或复发与年龄、绝经、切缘阳性CIN累及腺体术前HR-HPV负荷量、术后持续HR-HPV感染、HIV感染情况、吸烟等相关性的信息,提取信息后再进行研究,对关于CINⅡ/Ⅲ锥切术后残留或复发高危因素的临床研究进行统计学分析。本文采用Cochrane协作网提供的RevMan5.0软件。二分类变量用OR值及其95%CI表示。首先分析各纳入研究间的统计学异质性(α=0.1),若各研究之间结果无显著异质性,则采用Mantel-Haenzel固定效应模型进行数据合并,计算合并后的总OR值。若结果间存在异质性,则采用校正后的Mantel-Haenzel随机效应模型进行数据合并,计算合并后的总OR值。软件对各组数据进行Meta分析,得出年龄≥50岁组与年龄<50岁组、宫颈锥切术后切缘阳性组与切缘阴性组、腺体受累组与腺体未受累组、锥切前高HR-HPV负荷量组与低HR-HPV负荷量组、锥切术后持续HR-HPV感染组与锥切术后HR-HPV阴性组、HIV阳性组与HIV阴性组、吸烟组与不吸烟组、绝经组与未绝经组宫颈上皮内瘤变患者锥切术后病灶残留或复发的风险比较的森林图。结果根据制定的纳入标准以及排除标准,检索到符合纳入标准的文章15篇,其中5篇中文文献,10篇英文文献,总病例数2721例,Meta分析结果显示：锥切术后残留或复发相关因素为：1.年龄>150岁：年龄≥50岁和锥切术后残留或复发率之间的相关性结果,异质性检验P=0.13,表明各研究之间不存在异质性,采用固定效应模型进行合并分析。合并效应量OR为3.67,95%CI2.44～5.5,P<0.001,差异有统计学意义。表明年龄≥50岁锥切术后残留或复发率明显高于年龄<50岁。2.切缘阳性：10项研究报道了切缘阳性与否和宫颈锥切术后病灶残留或复发率之间的相关性结果,异质性检验P=0.26,表明各研究之间不存在异质性,采用固定效应模型进行合并分析。合并效应量OR为4.43,95%CI3.425.75,P<0.001,其差异有统计学意义。表明切缘阳性组宫颈锥切术后残留或复发率明显高于切缘阴性组。3.宫颈管腺体受累：5项研究报道了腺体受累与否和锥切术后残留或复发率之间的相关性结果,异质性检验P=0.03,表明各研究之间存在异质性,采用随机效应模型进行合并分析。合并效应量OR为4.54,95%CI2.22～9.30,P<0.001,差异有统计学意义。表明宫颈管腺体受累组锥切术后残留或复发率明显高于腺体未受累组。4.宫颈锥切术前HR-HPV负荷量：因文献中报道的术前HR-HPV负荷截断点不同(在100-1000RLU/PC之间),本研究将这一变量设为定性变量(术前HR-HPV取值：高、低),将术前HPV负荷截断点在100-1000RLU/PC之间的文献全部纳入分析。6项研究报道了宫颈锥切前HR-HPV负荷量和锥切术后残留或复发率之间的相关性结果,异质性检验P=0.27,表明各研究之间不存在异质性,采用固定效应模型进行合并分析。合并效应量OR为6.51,95%CI4.329.81,P<0.001,差异有统计学意义。表明锥切术前高HR-HPV负荷量组宫颈锥切术后残留或复发率明显高于低HR-HPV负荷量组。5.锥切术后持续HR-HPV感染情况：HR-HPV DNA的检测阳性标准为：将3个含有1ng/L HPV16DNA阳性标准检测到发光值的均值作为阈值(cut-off, CO),然后将标本的发光值(relative light unit,RLU)与CO相除,RLU/CO比值>1,结果为阳性。4项研究报道了锥切术后HR-HPV感染情况和锥切术后残留或复发率之间的相关性结果,异质性检验P=0.75,表明各研究之间不存在异质性,采用固定效应模型进行合并分析。合并效应量OR为33.39,95%CI16.86～66.14,P<0.001,差异有统计学意义。表明锥切后HR-HPV持续阳性组锥切术后残留或复发率明显高于HR-HPV阴性组。6.HIV感染：2项研究报道了HIV感染情况和锥切术后残留或复发率之间的相关性结果,异质性检验P=0.38,表明各研究之间不存在异质性,采用固定效应模型进行合并分析。合并效应量OR为5.60,95%CI3.10～10.11,P<0.001,差异有统计学意义。表明HIV阳性组锥切术后病灶残留或复发率明显高于HIV阴性组。7.吸烟：2项研究报道了吸烟和锥切术后残留或复发率之间的相关性结果,异质性检验P=0.80,表明各研究之间不存在异质性,采用固定效应模型进行合并分析。合并效应量OR为1.37,95%CI0.75～2.51,P=0.30,吸烟组锥切术后病灶残留或复发率与不吸烟组之间差异没有统计学意义。8.绝经：2项研究报道了绝经和锥切术后残留或复发率之间的相关性结果,异质性检验P=0.37,表明各研究之间不存在异质性,采用固定效应模型进行合并分析。合并效应量OR为2.32,95%CI1.35～3.99,P=0.002,绝经组锥切术后病灶残留或复发率高于未绝经组。结论1、年龄≥50岁、绝经、切缘阳性、腺体累及、术前HR-HPV高负荷、术后持续HR-HPV阳性以及HIV感染是宫颈上皮内瘤变锥切术后残留或复发的危险因素。2、吸烟尚未有充分的证据表明是宫颈上皮内瘤变锥切术后残留或复发的危险因素。