基于Fe3O4/rGO-PEG纳米药物的构建及在癌症光免疫治疗中的应用

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恶性肿瘤是威胁人类生命健康的主要杀手之一,因其高转移性和易复发性是导致患者死亡的最主要原因。近年来,免疫治疗作为一种新兴癌症治疗手段引起人们的广泛关注,它主要是通过激活机体免疫系统来杀伤肿瘤细胞,相较于传统癌症治疗方法,其能有效抑制癌症的转移和复发,在骨髓瘤、肾癌、非小细胞肺癌及恶性黑色素瘤等癌症治疗中取得理想效果。但是,免疫治疗仍存在价格昂贵、普适性差、及对负荷大的实体肿瘤疗效有限等缺点。随着纳米技术的发展,利用纳米功能材料将传统的癌症治疗手段与免疫治疗结合实现癌症的多模式治疗的方法引起人们广泛关注。其中,利用纳米材料实现光热治疗与免疫治疗结合的光免疫治疗手段在癌症治疗中取得很大的进展。光热治疗不仅可以有效杀伤大负荷实体瘤,并且还可以通过产生肿瘤相关炎性蛋白引起机体的免疫反应,进而与免疫治疗相互结合实现肿瘤的协同杀伤。因此,本论文以四氧化三铁纳米颗粒为框架构建了一种四氧化三铁复合石墨烯的磁共振成像介导的光免疫治疗材料,并应用于恶性乳腺癌的治疗。利用四氧化三铁纳米颗粒的磁性能实现小鼠的磁共振成像,进一步结合还原性氧化石墨烯的光热效应实现小鼠肿瘤的光热治疗;并利用还原性石墨烯的免疫刺激性能和四氧化三铁纳米颗粒改变肿瘤微环境的特点来实现小鼠乳腺癌的免疫治疗。本论文的具体内容如下:首先将Fe3O4纳米颗粒(FNPs)与还原氧化石墨烯(rGO)通过静电相互作用耦合,再用PEG-NH2在FNPs/rGO表面上修饰,配制得到性能优异的FNPs/rGO-PEG功能纳米药物。利用紫外-可见吸收光谱(UV-Vis)、透射电镜(TEM)等仪器,对此药物的形貌、结构及光热转换效率等性能进行了研究;其次,通过体外细胞模型对此纳米功能药物的光热杀伤效果和肿瘤细胞抗原活性研究等进行了评估优化,并对体外免疫细胞的激活、肿瘤相关巨噬细胞的抑制以及肿瘤抗原的摄取和呈递进行了研究;进一步,利用铁磁性实现核磁共振成像(MRI),同时Fe3O4/rGO-PEG纳米材料能够有效地改变肿瘤微环境,抑制M2型巨噬细胞的生成,在免疫治疗应用中广泛应用;最后,从动物模型入手,对此药物的光免疫治疗效果及核磁共振成像能力进行了评估优化,基于Fe3O4/rGO-PEG纳米功能药物实现了对小鼠乳腺癌肿瘤的有效治疗。综上所述,FNPs与rGO通过静电作用合成后经过表面修饰上PEG-NH2得到的FNPs/rGO-PEG纳米复合材料是在805nm激光照射下的光热疗法(PTT)的优异试剂。同时利用FNPs的磁效应实现核磁共振成像,达到肿瘤诊疗一体化。利用FNPs和rGO的免疫刺激特性,在治疗的同时诱发机体系统性抗肿瘤免疫效应;最终,实现光热疗与免疫的协同治疗,能够在实现原位瘤治疗的同时,有效抑制转移瘤的生成及生长,因而在基于树突状细胞(Dendritic cells,DC)的抗肿瘤免疫治疗中具有潜在的应用价值。
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