第一部分慢性社会挫败抑郁模型大鼠海马代谢组学和蛋白组学整合研究研究背景:抑郁症(MDD)是一种精神疾病,主要表现为显著而持久的情绪低落,是当今世界上最常见的精神障碍之一,是导致全球卫生负担的主要原因,然而其发病机制仍不清楚。动物模型是研究其分子病理变化及发病机制的重要方法,而慢性社会挫败应激(CSDS)模型是最常用的模型之一,是一种成熟的抑郁动物模型。其原理是将啮齿类动物反复暴露于社交失败的压力中,导致其出现抑郁样表型,具体表现为快感缺失、体重改变、出现绝望行为和各个脑区的代谢物质和蛋白物质表达改变。作为情绪产生和调节的关键脑区,海马在抑郁症的发病机制中扮演着重要的角色。大量研究显示抑郁症患者和抑郁动物模型中普遍存在海马组织改变(如海马体积减小、神经元萎缩等)。然而,这些改变如何导致抑郁仍然不清楚。近年来,组学技术已成为分子分析、生物标志物识别、认识复杂生物化学系统以及揭示疾病病理生理学的有力研究方法。其中代谢组学能够量化特定生物样品中的低分子量代谢物,可以直接反应生理病理状态,是基因和蛋白质表达在生理或病理表型上最终反应,广泛用于捕获疾病特异性代谢物特征。蛋白质组学通过分析生物样本中蛋白质的组成、结构及特征,对蛋白质进行分类和鉴定,从而获得疾病的病理生理变化。虽然基于单一组学的研究已经积累了大量的数据,并发现了许多新的致病因子,但疾病的发生和发展是一个复杂的网络,单一组学研究时其结论常不够全面。因此,使用多组学技术并对多组学数据进行整合分析,有利于系统的研究疾病的病理生理机制,确定疾病靶点,其中蛋白-代谢组整合分析是最常用和有效的方式之一。本研究通过研究慢性社会挫败应激模型大鼠海马的代谢和蛋白改变,运用代谢-蛋白组整合分析的方法更全面的探索抑郁的病理生理改变及发病机制,为寻找可能的潜在药物靶点提供新的依据。目的:1、构建慢性社会挫败应激抑郁大鼠模型,采用非靶向的气相色谱-质谱(GC-MS)法和同位素标记相对和绝对定量(iTRAQ)法,比较CSDS组与非应激对照(CON)组大鼠海马代谢物以及蛋白质的改变。2、整合分析CSDS模型大鼠的差异代谢物和差异蛋白质,探索抑郁的病理生理改变,发病机制,及潜在的新的药物靶点。方法:1、构建CSDS模型SD大鼠及CON对照组,经慢性社会挫败应激造模后,进行测量体重、糖水偏好测试等行为学测试。2、采用非靶向的GC-MS代谢组学技术,检测9只应激敏感组SD大鼠及8只CON组SD大鼠的海马代谢物质谱,从中选出差异代谢物。3、采用定量的iTRAQ蛋白质组学技术,检测9只应激敏感组SD大鼠及8只CON组SD大鼠的海马蛋白质谱,从中选出差异蛋白。4、采用IPA软件对筛选出的CSDS模型大鼠的差异代谢物和差异蛋白进行整合分析,探索抑郁的病理生理改变及发病机制,为寻找可能的潜在药物靶点提供新的依据。结果:1、3周CSDS造模后,与CON组比较,CSDS组体重增长减慢、糖水偏好降低、强迫游泳的静止不动时间增加,均有统计学差异(p<0.05)。而旷场实验的运动总距离、中心区域时间、站立次数,高架十字迷宫实验的进入开/闭臂次数和时间无统计学差异。提示CSDS组大鼠有明显的抑郁样表现,但无明显的焦虑样表现。2、基于GC-MS技术的代谢组学方法发现CSDS和CON海马组织共有25种差异代谢物,主要与氨基酸代谢、碳水化合物代谢、脂质代谢有关。3、基于iTRAQ技术的蛋白组学方法发现CSDS组和CON组海马组织共有234个差异蛋白,主要参与蛋白质运输、正向调节神经元死亡,神经系统发育等。4、采用IPA软件对差异代谢物和差异蛋白进行分子通路和网络分析,结果提示CSDS组大鼠海马组织第二信使系统出现紊乱,涉及环磷酸腺苷、磷酸肌醇、花生四烯酸和酪氨酸激酶系统。结论:通过采用GC-MS方法联合iTRAQ方法检测CSDS模型大鼠海组织中代谢物和蛋白质变化,整合分析结果提示抑郁症的发病可能与第二信使紊乱有关(包括环磷酸腺苷、磷酸肌醇、花生四烯酸和酪氨酸激酶系统)。该结果为寻找可能的潜在药物靶点提供了新的依据。第二部分认知行为疗法治疗儿童抑郁症的有效性和可接受性的循证研究研究背景:儿童抑郁症是指发生在13岁以前,主要表现为显著而持久情绪低落的精神疾病。最新的流行病学结果显示,该疾病已成为儿童最常见的精神障碍之一。学龄前儿童抑郁的终生患病率约为1%,学龄儿童约为3%。与成人相比,因为儿童抑郁症常表现为非典型症状,如躯体症状、社交退缩和绝望等,导致儿童抑郁症往往存在识别率低,诊断难度大等问题,常常容易导致误诊和漏诊。一些研究人员发现,儿童抑郁发作平均约持续为6-9个月。尽管这种持续时间与成人相似,但由于儿童处于快速生长发育的时间段,6-9个月的抑郁发作不仅影响他们的生长发育、身心健康、社会功能和人格形成,还可能产生更严重的影响。例如,抑郁儿童在青少年和成年期的心理和生理疾病健康风险增加,自杀企图、酗酒和吸毒以及社会调节问题增加,因此,儿童抑郁的程度、影响和长期后遗症导致了有效治疗的重要性与必要性。目前,众多指南和共识把心理治疗,特别是认知行为治疗(CBT)和人际关系治疗,推荐为儿童人群抑郁症的一线治疗。然而,这些指南的结论大多数依据青少年人群,很少有系统评价和荟萃分析关注CBT对儿童的影响。总所周知,儿童的认知成熟度低于青少年,因此CBT在儿童抑郁障碍中的是否有效仍存在争议。目的:在本研究中,我们采用荟萃分析的方法评估CBT治疗儿童抑郁障碍的有效性和可接受性。方法:通过检索7个电子数据库(Pub Med,Embase,Cochrane Library,Web of Science,Psyc INFO,CINAHL,and Li LACS),检索时间截止到2015年9月。此外,通过Pro Quest检索未发表论文,通过WHO和美国的相关临床试验注册网站(Clinical Trials.gov)、以及FDA网站检索比较CBT与对照治疗儿童抑郁障碍的有效性与可接受性的随机对照试验(RCT)。有效性的主要指标为抑郁症状量表的平均变化分数,包括从治疗开始前到治疗结束,以及从治疗开始前到随访结束。有效性的次要指标为在治疗后和随访结束时患者的缓解率。可接受性以刚结束治疗时退出治疗的人员数量与总随机的人员数量的比值来计算。结果:本研究共纳入9个RCT。在治疗完成时,有效性的主要指标(SMD=-0.41,95%CI-0.64至-0.18)和次要指标(OR=2.16,95%CI 1.24至3.78)均提示CBT的疗效显著优于对照组。在随访时,与治疗完成时一致,无论是有效性的主要指标(SMD=-0.34;95%CI,-0.602至-0.07),还是次要指标(OR=2.04,95%CI 1.02至4.07)均提示CBT的疗效显著优于对照治疗。且CBT组因所有原因失访的人员数量与对照组无统计学差异(OR=0.69,95%CI 0.26至1.82)。然而,亚组分析结果提示CBT的疗效仅仅优于不治疗组,与等待治组和心理安慰剂组无统计学差异。结论:在儿童抑郁障碍的的治疗中,CBT似乎优于不治疗;然而,这一发现受到相关试验数量较少和纳入文献质量低的限制。