【摘 要】
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目的:利用网络药理学方法及分子对接技术挖掘真武汤治疗心力衰竭（HF）的潜在效应物质基础、可能的分子机制。通过动物实验观察真武汤对冠脉结扎诱导的心梗后心衰大鼠模型的治疗作用,对网络药理学挖掘的潜在生物过程、分子机制加以验证。进一步丰富真武汤治疗HF的科学内涵,为真武汤现代化研究提供了科学依据。方法:1.借助TCMSP、Pubchem、swiss ADME等数据库检索和筛选真武汤的中药化学成分和作用靶
【基金项目】
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国家自然科学基金（基于心肌细胞线粒体自噬-凋亡的调控通路探讨真武汤治疗心力衰竭的机制研究,81960820）
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目的:利用网络药理学方法及分子对接技术挖掘真武汤治疗心力衰竭（HF）的潜在效应物质基础、可能的分子机制。通过动物实验观察真武汤对冠脉结扎诱导的心梗后心衰大鼠模型的治疗作用,对网络药理学挖掘的潜在生物过程、分子机制加以验证。进一步丰富真武汤治疗HF的科学内涵,为真武汤现代化研究提供了科学依据。方法:1.借助TCMSP、Pubchem、swiss ADME等数据库检索和筛选真武汤的中药化学成分和作用靶点。通过Gene Cards、OMIM、Pharm GKB、Drug Bank数据库检索获取疾病靶点。通过绘制维恩图获取真武汤与HF的交集靶点,并构建PPI、“药物-成分-靶点-疾病”网络获取真武汤干预HF的潜在活性成分及靶点;利用DAVID数据库行KEGG及GO富集分析,将Degree值排名前5的潜在活性成分与靶点进行分子对接。2.经左冠状动脉前降支结扎术构建大鼠心梗后心衰模型,术后4周采用随机数字表法将存活的大鼠分为6组,每组7只:（1）假手术组与模型组均予生理盐水灌胃28d;（2）阳性对照组:氯沙坦钾5mg/kg灌胃28d;（3）真武汤低剂量组:真武汤生药量6g/kg灌胃28d;（4）真武汤中剂量组:真武汤生药量12g/kg灌胃28d;（5）真武汤高剂量组:真武汤生药量18g/kg灌胃28d。观察大鼠造模前后心电图,通过心脏彩超、LVMI、TUNEL检测、HE染色、血清BNP观察各组大鼠心功能及心肌病理形态学改变;免疫组化法观察心衰大鼠心肌组织中的凋亡蛋白Bax、Bcl-2及凋亡关键酶Caspase3在不同干预条件下的表达;Western Blot检测心肌组织PI3K、AKT1、p-AKT1蛋白水平表达。结果:1.挖掘出真武汤中68种化学成分、638个靶点,CHF疾病靶点1522个,二者交集靶点148个,真武汤主要活性成分11个,关键靶点涉及STAT3、IL6、EGFR、TNF、AKT1等,KEGG分析得到122条通路,与PI3K-AKT信号通路、c GMP-PKG信号通路、HIF-1信号通路等密切相关。GO分析得到534条生物学过程、121个分子功能、53个细胞组分。分子对接发现6-姜烯酚、β-谷甾醇、山奈酚、3-epi-beta-Sitosterol、猪苓酸C与STAT3、IL6、EGFR、TNF、AKT1等靶点均具有较好的结合活性。2.1)冠脉结扎大鼠心电图ST段抬高,提示心梗造模成功;2)心衰大鼠LVMI、BNP显著升高,心脏彩超LVEF、LVFS明显下降,真武汤低、中、高剂量组LVMI、BNP水平、LVEF、LVFS均见改善（p＜0.01）;3)HE染色提示模型组心肌纤维排列紊乱、断裂,同时并伴随着心肌细胞肿胀、肥大,有炎性细胞浸润,其余各组心肌组织存在不同程度的缓解。TUNEL染色提示模型组心肌细胞凋亡严重,经真武汤干预后凋亡现象减轻。4)与假手术组比较,模型组Bax、Caspase3表达显著提升（p＜0.01）;真武汤低、中、高组Bax、Caspase3表达下降（p＜0.01,p＜0.05）,中剂量组下降最为显著;模型组Bcl-2表达及Bcl-2/Bax比值显著下降（p＜0.01）,各给药组均显著升高,真武汤中、高剂量组升高尤为明显（p＜0.01）。以上提示真武汤可能通过调控Bcl-2/Bax比值及Caspase3表达改善心衰大鼠心肌凋亡程度。5)与假手术组相比,模型组PI3K、p-AKT1、AKT1表达均升高,真武汤可抑制PI3K、p-AKT1、AKT1蛋白量的表达（p＜0.05）。结论:1.真武汤可能通过6-姜烯酚、β-谷甾醇、山奈酚、3-epi-betaSitosterol等成分作用于PI3K-AKT、c GMP-PKG、HIF-1α等信号通路发挥抗HF的作用;2.真武汤各剂量组通过抑制心肌细胞凋亡减轻心室肥厚、增强心肌收缩力、有效改善心功能。其机制可能与抑制PI3K-AKT1通路,调控Bcl-2/Bax比值及Caspase3表达有关。
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