光动力治疗（PDT）是通过外源光激发光敏剂与周围的氧分子反应,产生活性氧（ROS）引起肿瘤细胞氧化损伤的一种新兴治疗模式,具有创伤小、特异性高、毒副作用低等优点。然而,光敏剂肿瘤富集效率低、光穿透深度有限、肿瘤乏氧和抗氧化防御机制等均导致PDT过程中ROS产量不足,难以彻底杀伤肿瘤细胞。因此,提高光敏剂肿瘤靶向富集和ROS产量并破坏肿瘤细胞抗氧化防御是提升光动力治疗疗效的关键。近来,铁死亡被证实是另一种极具潜力的氧化损伤方式,它利用铁作为催化剂引发芬顿反应,将肿瘤微环境中高浓度H2O2转化为氧化性更强的羟基自由基（·OH）继而引起脂质过氧化物（LPO）大量累积,从而造成细胞膜脂质结构破坏,最终诱导肿瘤细胞死亡。基于铁死亡与光动力均可在肿瘤部位特异性产生ROS,将光动力与铁死亡联合有望增强肿瘤局部氧化损伤,提高肿瘤杀伤效果。基于此,我们利用乏氧响应的化合物偶氮苯（Azo）将铁蛋白与修饰了二氢卟吩e6（Ce6）的牛血清白蛋白（BSA）共价交联,并将索拉菲尼（SRF）通过疏水作用负载于纳米载体空腔中,构筑了一种新型蛋白质基纳米系统BCFe@SRF。在乏氧条件下,交联剂Azo断裂使得BCFe@SRF降解,释放各功能组分。其中,Ce6可实现670 nm光激发下的光动力治疗;铁蛋白中的Fe3+可被谷胱甘肽（GSH）还原成Fe2+,催化芬顿反应将H2O2转变为·OH;而SRF可抑制GSH生物合成从而使膜脂修复酶-谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达下调,破坏肿瘤细胞抗氧化防御系统,间接促进LPO积累。可见,BCFe@SRF可通过多种机制增强肿瘤部位的ROS累积,达到光动力与铁死亡协同增效抗癌效果。具体研究内容如下:通过透射电子显微镜、水合粒径、表面电势、吸收光谱、荧光光谱等手段表征材料的理化性质和化学组成。通过检测ROS的生成、乏氧响应降解、Ce6荧光淬灭与恢复、药物释放等评估BCFe@SRF的功能性。采用CCK-8检测法、活死染色、凋亡染色等方法在细胞水平验证BCFe@SRF的生物相容性与肿瘤杀伤效果。随后,我们通过评估胞内ROS生成、脂质过氧化物积累、GSH与GPX4的表达,探究了BCFe@SRF引导的光动力与铁死亡联合治疗的机理。随后,我们构建了裸鼠皮下瘤模型,通过尾静脉给药方式验证了所设计的纳米系统优异的肿瘤靶向富集能力,并在动物水平评价了BCFe@SRF的生物相容性以及光动力与铁死亡协同抗癌效果。实验结果表明,BCFe@SRF具有良好的肿瘤靶向性和生物安全性,并在动物水平和细胞水平均表现出良好的抗肿瘤效果。因此,基于光动力协同铁死亡设计的肿瘤乏氧响应BCFe@SRF纳米系统,可通过多途径增强肿瘤氧化损伤,为未来肿瘤氧化治疗提供安全、高效的新策略。