【摘 要】
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目的结直肠癌是结肠和直肠粘膜上皮和腺体发生的恶性肿瘤,发病率和死亡率均较高,累计肝转移超过15%,为很多国家带来了沉重的健康压力。目前,结直肠癌的主要治疗方法为手术治疗+放化疗,但是继续寻找新的治疗方法却从未停止过脚步。本课题主要研究萝卜硫素对结直肠癌细胞系中eIF4F翻译起始复合物的影响,深入研究相关机制,为萝卜硫素在结直肠癌的治疗提供理论依据。方法（1）收集安医大二附院2015-2017年度结
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目的结直肠癌是结肠和直肠粘膜上皮和腺体发生的恶性肿瘤,发病率和死亡率均较高,累计肝转移超过15%,为很多国家带来了沉重的健康压力。目前,结直肠癌的主要治疗方法为手术治疗+放化疗,但是继续寻找新的治疗方法却从未停止过脚步。本课题主要研究萝卜硫素对结直肠癌细胞系中eIF4F翻译起始复合物的影响,深入研究相关机制,为萝卜硫素在结直肠癌的治疗提供理论依据。方法（1）收集安医大二附院2015-2017年度结直肠癌患者手术标本,共12例,制成组织芯片,免疫组织化学染色检测肿瘤组织与癌旁组织中4EBP1、P-4EBP1、eIF4E、P-eIF4E、eIF4G的表达情况与光密度值的比较。（2）12只健康雄性裸鼠随机分为实验组（n=6）与对照组（n=6）。实验组与对照组均腋下注射培养好混匀的结直肠癌细胞（HT-29）0.1ml,自第3天开始,实验组每天腹腔注射溶解于DMSO的萝卜硫素(0.5mg·kg-1),对照组腹腔注射溶剂DMSO(0.5mg·kg-1),共注射14天。14天后处死裸鼠,取出皮下移植瘤,测量大小体积,-80℃冰箱中保存。（3）HE染色观察裸鼠皮下肿瘤的形态结构。（4）免疫组化检测皮下移植瘤组织中AKT、P-AKT、P-mTOR、4EBP1、P-4EBP1、eIF4E、P-eIF4E、eIF4G蛋白的表达情况。（5）结直肠癌细胞系HT-29细胞的培养。（6）MTT法检测萝卜硫素对HT-29活性的影响。（7）Western blot法检测萝卜硫素对于HT-29细胞PI3K、AKT、P-AKT、mTOR、P-mTOR、4EBP1、P-4EBP1、eIF4E、P-eIF4E、eIF4G蛋白表达的影响。结果（1）人类结直肠癌芯片免疫组织化学染色显示肿瘤组织中4EBP1、P-4EBP1、eIF4E、P-eIF4E、eIF4G均比癌旁组织高,且差异显著（p＜0.01）。（2）裸鼠皮下成瘤模型中,萝卜硫素可以减慢裸鼠皮下移植瘤的生长。（3）HE染色显示萝卜硫素可导致皮下移植瘤组织中细胞空泡增多。（4）免疫组织化学染色显示萝卜硫素可以降低AKT、4EBP1、P-4EBP1、eIF4E、P-eIF4E、eIF4G的表达,但P-AKT、P-mTOR的表达增高。（5）MTT结果发现,萝卜硫素处理48小时可以显著抑制HT-29细胞的活性,且效果呈剂量依赖。（6）萝卜硫素(15、30μmol·L-1)作用48h,降低了HT-29细胞中AKT、mTOR、4EBP1、P-4EBP1、eIF4E、P-eIF4E蛋白的表达,提高P-AKT、P-mTOR蛋白的表达,而对PI3K的表达无明显影响。结论eIF4F翻译起始复合物在结直肠癌的发生发展中起重要作用。萝卜硫素可以通过PI3K/AKT/mTOR/4EBP1信号通路影响结直肠癌细胞中eIF4F翻译起始复合物的上调影响其发展,具体机制与4EBP1的磷酸化有关。
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