研究背景与目的全球约有3.5亿抑郁症患者,世界卫生组织宣布抑郁症已成为仅次于癌症的第二大致残原因。抑郁症主要以药物治疗为主,然而目前一线抗抑郁药种类众多,疗效较弱,且存在明显的副作用和合并用药风险。对于伴有基础疾病的老年患者等特殊群体,可推荐的用药较少。因此开发更为安全有效的抗抑郁药物十分必要。贯叶连翘,又名圣约翰草,是近年来抗抑郁中草药的研究热点。尽管贯叶连翘在西方国家用于治疗抑郁症已有很长的历史,但其疗效始终未受到广泛认可。另外,目前已上市或在研的抗抑郁中成药中大多含有贯叶连翘,因此对贯叶连翘抗抑郁疗效的确认以及将其与目前一线抗抑郁药的疗效进行比较,具有重要的现实意义。本论文将通过基于模型的荟萃分析（Model-Based Meta-Analysis,MBMA）方法,首先对目前常见的抗抑郁药物在成人抑郁症患者中的疗效特征进行定量评价,获得其时间-剂量-效应关系,为评价贯叶连翘在成人患者中的抗抑郁疗效提供重要的外部对照标准。考虑到贯叶连翘不良反应较轻,在抑郁症老年患者中具有较好的治疗前景。本论文随后对常见的抗抑郁药物在抑郁症老年患者中的疗效特征进行定量评价,为评价贯叶连翘在老年患者中的抗抑郁疗效提供必要的参照标准。最后本研究将对目前已发表的贯叶连翘抗抑郁的临床疗效数据进行建模分析,将其与目前常见的抗抑郁药在成人或老年患者中的疗效分布进行对比,以评估其临床开发价值。研究方法1抗抑郁药在成人抑郁症患者中的时间-剂量-效应模型Lancet杂志2018年对外公开了抗抑郁药物在成人抑郁症患者中的临床研究数据库,这是迄今为止该领域最大的数据库。本研究将在此数据库基础上提取安慰剂对照试验进行数据分析。以精神量表评分较基线的变化率作为主要疗效指标,采用MBMA分析方法来描述抗抑郁药物治疗成年患者的时间效应和剂量效应关系,并研究药效的影响因素。另外,本研究还将对抗抑郁药物的安全性特征进行分析。2抗抑郁药在抑郁症老年患者中的时间-剂量-效应模型在Pubmed和Cochrane Library公共数据库中检索抗抑郁药治疗抑郁症老年患者（60岁以上）的随机对照试验。以精神量表评分较基线的变化率作为主要疗效指标,通过建立药效学模型描述抗抑郁药在抑郁症老年患者中的时间效应关系和剂量效应关系,并探索相关影响因素。本研究也将对各抗抑郁药物在老年患者中的安全性特征进行分析,最终将药效和安全性结果与成人患者进行比较。3贯叶连翘抗抑郁临床疗效模型化评价在Pubmed、Cochrane Library和中国知网数据库中检索获得贯叶连翘治疗抑郁症的安慰剂随机对照试验数据。以精神量表评分较基线的变化率作为主要疗效指标,对贯叶连翘治疗抑郁症的临床疗效特征及其影响因素进行建模分析,并将其与先前获得的抗抑郁药在成人或老年患者中的疗效分布进行对比,以评估其临床开发价值。研究结果1抗抑郁药在成人抑郁症患者中的时间-剂量-效应模型最终有230篇文献包含585个试验组共64346名受试者纳入分析,结果显示,研究中心的数量（单中心或多中心）以及患者类型（住院病人或非住院病人）是影响抗抑郁药物药效的重要因素。扣除安慰剂效应后,住院病人的最大药效值(Emax,drug)值较非住院病人高18.4%,单中心临床试验的Emax,drug值较多中心临床试验高10.2%。将不同药物的Emax,drug值校正到非住院病人多中心临床试验特征,以扣除以上两种因素对Emax,drug值的影响。结果显示阿米替林校正后纯效应的Emax,drug值为23.5%（95%CI:19.1%～27.8%）,在所有19种抗抑郁药中最高,其余药物纯效应的Emax,drug校正值均低于20%。在起效时间方面,阿米替林和曲唑酮起效较快,它们的ET50,drug值低于3周,其它药物的起效速度相当,它们的ET50,drug值在3.9～5.5周之间分布。另外,本研究发现各抗抑郁药在临床剂量范围内均并不呈现明显的剂量效应关系,但所有抗抑郁药的时间效应关系都很明显,第12周的纯效应是第4周的1.5倍左右。在安全性方面,总体抗抑郁药因不良事件脱落率较安慰剂组高4%,其中阿米替林、曲唑酮和氟伏沙明脱落率较高,分别较安慰剂组高11%（95%CI:7%～15%）,10%（95%CI:2%～17%）和9%（95%CI:5%～13%）。阿戈美拉汀的脱落率最低,与安慰剂组相当。本研究提示研究中心的数量以及患者类型是影响抗抑郁药物药效的重要因素,今后在分析抗抑郁药物药效时应加以区分。本研究对19种抗抑郁药物在成人抑郁症患者中的时间效应和剂量效应关系及其影响因素进行了定量分析,可为贯叶连翘治疗成人抑郁症患者的疗效评价提供重要的外部对照标准。2抗抑郁药在抑郁症老年患者中的时间-剂量-效应模型最终有74篇文献包含155个试验组共12726名受试者纳入分析。结果显示,是否为安慰剂对照是影响药效的重要因素,来自安慰剂对照试验药物的最大药效值(Emax,drug)比来自阳性对照试验的低22.4%。将不同药物组的Emax,drug值校正至安慰剂对照试验后,结果显示马普替林8周时药效为73.03%（95%CI:46.24%～100%）,明显优于其它药物,安慰剂8周时药效为35.50%（95%CI:39.42%～31.59%）。27种抗抑郁药物中有10种药物8周时的疗效显著高于安慰剂,药效值从高到低分别是马普替林、曲唑酮、阿戈美拉汀、安非他酮、米那普仑、氯丙咪嗪、丙咪嗪、沃替西汀、溴法罗明和阿米替林。各抗抑郁药在老年患者中并不呈现明显的剂量效应关系,但时间效应关系表现明显,12周的药效约是4周的1.5倍。在安全性方面,度硫平因药物不良事件的脱落率最高（33%）,而安慰剂仅为6%。多塞平、曲唑酮和米安色林因药物不良事件的脱落率低于安慰剂,其余药物的脱落率在6%～22%之间分布。与成年患者相比,部分抗抑郁药物如阿米替林、西酞普兰、度洛西汀、氟西汀、米氮平、瑞波西汀、舍曲林和文拉法新在老年患者中的疗效偏低,其中舍曲林在老年患者中的疗效更是显著低于成年患者。本研究提示试验设计类型（是否为安慰剂对照）显著影响抗抑郁药物在抑郁症老年患者中的药效分布,今后在进行药效比较时,两种试验设计类型应当予以区分。本研究对27种抗抑郁药物在抑郁症老年患者中的时间效应和剂量效应关系以及影响因素进行了定量分析,可为贯叶连翘在抑郁症老年患者中的抗抑郁临床疗效评价提供疗效参照标准。3贯叶连翘抗抑郁临床疗效模型化评价最终有16篇文献包含34个试验组共2550名成人抑郁症患者纳入分析,结果显示,试验组数与安慰剂效应相关,两臂研究比三臂研究的Emax,placebo值低24.9%。以三组研究为例,贯叶连翘在成人抑郁症患者中干预8周时的疗效为63.46%（95%CI:54.19%～72.86%）,显著高于安慰剂的疗效,贯叶连翘三臂临床试验中安慰剂8周时的疗效为45.10%（95%CI:39.39%～51.14%）。与西药相比,贯叶连翘组的总药效与大部分抗抑郁西药疗效相当,但显著优于阿戈美拉汀、氟西汀和帕罗西汀。在安全性方面,贯叶连翘因药物不良事件的脱落率与安慰剂组相当,仅为2%（95%CI:1%～2%）。以上结果提示贯叶连翘治疗成人抑郁症确有疗效,且安全性较好,值得进一步的开发。由于未检索到贯叶连翘治疗老年患者的临床数据,本研究尚无法对其在老年患者中的疗效特征进行评估。结论本论文采用MBMA的分析方法对目前临床常见的抗抑郁药物在成人抑郁症患者和老年患者中的疗效特征及其影响因素进行了全面的定量评价,为评价贯叶连翘的抗抑郁临床疗效提供了重要的外部对照。研究发现贯叶连翘在成人抑郁症患者中的疗效显著优于安慰剂,甚至优于阿戈美拉汀、氟西汀和帕罗西汀,且安全性较好,值得进一步的开发。