背景：新生隐球菌作为一种重要的病原真菌，对免疫功能受损或正常的宿主均可致病。目前关于本病的治疗虽然取得了一定的进展，但是仍然存在许多问题，特别是目前现有的可供选择的药物仍然较少，而且毒副作用严重，阻碍了本病的临床治疗的进一步发展。开发新的治疗隐球菌感染的药物是一件非常迫切的任务。由于开发一种新药需要药理、药效、毒理和临床多方面人员的共同长期努力。因此，如果能够发现一些临床应用多年的安全药物可以有效针对性治疗隐球菌感染，那必将极大的加快药物的临床应用过程，将是本病治疗药物开发的一个好的选择。目的：氯喹是一种4—氨基喹啉类衍生物，已有60多年的临床应用历史。主要用于控制疟疾症状和治疗自身免疫性疾病。目前国外研究发现，氯喹可以增强机体巨嗜细胞系对隐球菌的吞噬和清除作用，这一发现为我们治疗隐球菌感染指明了一个新的方向。据此，我们对氯喹体内外抗新生隐球菌的作用进行了系列研究。方法：采用氯喹与不同新生隐球菌菌悬液共同孵育的方法，我们研究了氯喹的体外直接抗隐球菌作用；通过体外药敏实验的方法，我们研究了氯喹与目前确定的抗隐球菌药物之间是否具有协同作用；同时我们比较了隐球菌不同变种和毒性因子—荚膜对氯喹作用的影响。在体外实验的基础上，我们对氯喹的体内抗隐球菌作用进行了比较系统的研究。通过小鼠尾静脉接种隐球菌菌悬液的方法构建小鼠隐球菌感染模型，利用这一模型，我们研究了氯喹对小鼠隐球菌感染模型是否具有一定的保护和治疗作用；研究了氯喹与氟康唑联合治疗是否能够增强氟康唑的治疗效果，进一步验证体外联合用药结果；同时对免疫抑制与免疫正常的小鼠应用氯喹的结果作了对比，明确了氯喹对两种小鼠的效果是否具有差异。结果：体外研究的实验结果显示，氯喹在体外具有直接的抗隐球菌作用，这种作用具有氯喹的浓度依赖性，在氯喹高浓度时，其表现为一定的杀隐球菌作用。氯喹对隐球菌的这种抑制作用还存在一定的时间依赖性，随着氯喹与新生隐球菌共孵育时间的延长，氯喹对隐球菌的生长抑制作用变得更加明显。氯喹对隐球菌两个变种的作用没有差异，氯喹的作用可能与变种无关。氯喹对无荚膜株的新生隐球菌作用更加明显。可能是由于缺少了隐球菌荚膜这道屏障之后，氯喹更加易于进入隐球菌细胞内而发挥抗隐球菌生长的作用。氯喹与5-FC，AmB和FCZ均有较好的协同作用，氯喹可以降低这些药物对新生隐球菌的MIC和MFC值。这种降低作用在FCZ和5—FC表现的更加显著。氯喹与抗真菌药物的这种协同作用可能是由于其二者作用于隐球菌细胞的不同部位。动物的体内实验研究结果显示，大剂量的氯喹对免疫正常的小鼠隐球菌感染具有一定的防护作用；两种剂量的氯喹治疗都对免疫正常小鼠隐球菌感染具有一定的治疗作用；而在免疫抑制小鼠这种保护与治疗作用则不明显。氯喹与氟康唑联合应用具有与体外结果类似的协同作用，可以增强氟康唑的治疗效果。在小鼠体内隐球菌感染时，氯喹作用的发挥依赖于机体的免疫功能和其剂量两个方面。虽然高剂量的氯喹可以更加明显的降低机体器官的真菌负荷，但是对小鼠的存活时间却并没有显著提高。结论：根据这些研究结果，我们认为：一方面，氯喹本身具有直接的抗隐球菌作用，氯喹的剂量越高，抗隐球菌作用越显著，甚至可以表现为杀菌作用，高浓度的氯喹可以降低机体的隐球菌负荷；另外一方面，目前已经明确，氯喹可以通过增强巨嗜细胞对隐球菌的吞噬和清除功能而发挥抗隐球菌作用，在机体免疫功能受到抑制时，氯喹这种增强细胞免疫功能清除隐球菌的调节作用也大大降低，因此在免疫抑制的小鼠中，氯喹的保护和治疗作用变得不再明显。氯喹本身也具有比较明确的免疫抑制功能以及细胞毒性作用，这种作用与氯喹的剂量也存在相关性。我们推测，如果应用氯喹治疗隐球菌感染时，并不是剂量越大越好，而是需要找到一个其发挥最好的抗隐球菌作用和最小免疫抑制的平衡点。氟康唑与氯喹联合应用可能是临床上一个比较好的选择。