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季节性流感肆虐和全球性流感大爆发严重威胁人类公共健康,给个人和政府机构造成了巨大的经济负担。目前流感临床治疗面临用药种类少且耐药突变株大量出现的挑战,因此急需开发新的有效药物充实流感治疗“武器库”。近年来,参与抗病毒天然免疫调控的宿主因子被广泛报道,由于宿主因子不易突变,具有更高的抗耐药性门槛,因此这些宿主因子的鉴定为临床药物开发提供了潜在的药物靶点。抗病毒天然免疫反应在病原体清除以及促进适应性免疫应答等方面发挥着重要作用,它的失调可能会导致机体组织损伤或病毒在体内的大量扩散。基于全基因组基因干扰组学,我们发现两个关键的转录调节因子PCF11和SNW1,它们在甲型流感病毒(IAVs)诱导的抗病毒天然免疫反应中发挥着重要调控作用。研究表明IAV感染导致了大量宿主基因转录本3’末端剪切出现异常,无法转录成成熟的mRNA从而减弱了机体的抗病毒反应。转录调节因子PCF11在某些基因mRNA的polyA加尾和3’末端剪切过程中发挥着关键的调节作用。本研究发现IAV感染导致了 PCF11表达量显著下降,自噬抑制剂bafilomycin A1完全抑制了病毒诱导的PCF11降解,表明病毒诱导的自噬促进了 PCF11降解。RNA-seq分析和体外实验结果表明敲低PCF11抑制了病毒诱导的抗病毒天然免疫反应。外源IFN-β蛋白处理发现,PCF11敲低显著抑制了 IFN-β诱导的P-STAT1激活,同时也抑制了静态及刺激状态下STAT1的转录激活,这些数据表明PCF11通过稳定STAT1的表达来保证抗病毒免疫反应的正常激活。以上实验证据表明IAV通过诱导自噬降解PCF11,抑制了 STAT1本底以及诱导状态下的转录激活从而抑制了 JAK-STAT的活化,减弱了机体的抗病毒免疫反应,最终促进了病毒在体内的复制与扩散,实现了流感病毒的免疫逃逸。文献报道转录调节因子SNW1在mRNA剪接和转录、细胞周期、急性和慢性炎症反应等过程中发挥着重要的调节作用,但是它在抗病毒天然免疫反应中的作用仍未有相关报道。本研究中,通过敲低或过表达实验我们发现,SNW1抑制了流感病毒在细胞内复制。进一步检测发现敲低SNW1显著抑制炎症因子以及干扰素相关基因的表达。外源IFN-β处理表明SNW1通过降低IFN-β表达抑制了 JAK-STAT通路的激活。更重要的是,SNW1通过与IKK激酶复合物调节因子IKKγ相互作用促进了 IAV诱导的NF-κB活化和TBK1激酶磷酸化,提高了抗病毒效应分子IL-6、CXCL10、IFN-β和MX1的表达。以上研究数据揭示了SNW1通过诱导促炎因子和干扰素信号参与宿主抗病毒天然免疫调控,抑制了流感病毒在细胞内的扩散。综上所述,本研究鉴定了 PCF11和SNW1两个关键的抗流感病毒天然免疫调节因子并揭示了具体分子作用机制,为流感药物的开发提供了潜在的药物靶点。