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铝具有神经毒性,可使学习记忆功能紊乱。树突棘丢失是该类疾病的病理特征和发病机制。本课题组前期研究表明铝导致树突棘丢失,但其机制尚不明确。树突棘形成主要依赖于actin的聚集和/或解聚过程,Rac 1/PAK/LIMK/Cofilin信号通路在该过程中起关键调节作用,但其是否参与调节铝的诱导树突棘丢失尚不清楚。为探讨铝致树突棘丢失的分子机制,本实验将120只4周龄雄性Wistar大鼠随机分为0 mg/kg(对照组,CG)、50 mg/kg(低剂量组,LG)、150 mg/kg(中剂量组,MG)、450 mg/kg(高剂量组,HG)三氯化铝(Al Cl3)组,经灌胃染铝90 d。采用水迷宫检测铝大鼠学习记忆功能;称量大鼠体重和脑重;采用火焰原子吸收法测定海马铝含量;采用Golgi-cox染色法检测海马树突棘密度;Western blot检测Rac1/PAK/LIMK/Cofilin信号通路关键因子(Rac 1、p-PAK、p-LIMK、p-Cofilin、总Cofilin)、树突棘形成关键因子F-actin/G-actin蛋白比率以及调节因子Drebrin A蛋白表达;采用q RT-PCR技术检测海马组织中Rac 1、Cofilin和Drebrin A m RNA表达。结果表明:(1)定位航行实验,MG和HG大鼠潜伏期显著长于CG(P<0.01),说明铝抑制大鼠学习功能;空间探索实验中,MG和HG大鼠平均分布在目标象限的时间和穿越原平台次数显著低于CG(P<0.05;P<0.01),说明铝抑制大鼠记忆功能。(2)各组大鼠之间体重和脑体系数无显著差异(P>0.05);铝暴露组大鼠海马铝含量(LG(4.67±0.15)、MG(7.50±0.31)和HG(8.95±0.28))显著高于CG(3.80±0.15)(P<0.05;P<0.01),说明铝蓄积在大鼠海马组织。(3)在大鼠海马CA1区,MG和HG顶端和基底树突棘密度显著低于CG(P<0.05;P<0.01),在DG区,HG树突棘密度显著低于CG(P<0.01),说明铝降低海马树突棘密度。(4)MG和HG大鼠海马中F-actin/G-actin蛋白比率,Drebrin A mRNA和蛋白表达显著降低(P<0.05;P<0.01),说明铝抑制树突棘骨架蛋白F-actin形成。(5)MG和HG大鼠海马中Rac 1、p-PAK、p-LIMK和p-Cofilin蛋白表达显著降低(P<0.05;P<0.01),Rac 1m RNA表达显著降低(P<0.05;P<0.01),说明铝抑制Rac 1/PAK/LIMK/Cofilin通路,减少Cofilin的磷酸化,进而抑制F-actin形成。上述结果说明,铝通过抑制Rac 1/PAK/LIMK/Cofilin通路减少F-actin形成,引发海马树突棘丢失,导致的学习记忆功能障碍。