油酸钠/壳聚糖季铵盐复合囊泡的制备及其在药物释放中的应用

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脂肪酸囊泡是由脂肪酸及其盐类在水溶液中通过弱相互作用自组装形成的中空双分子层结构。脂肪酸的易获得性、良好的生物降解性以及简单的组装机制使脂肪酸囊泡成为具有广阔发展潜力的囊泡,在食品、药物传递和缓释系统、模拟原始细胞模型等领域发挥着越来越重要的作用。然而,脂肪酸囊泡是动态的分子自组装体,其形成受到物理和化学因素的影响,如温度、盐,pH等。脂肪酸囊泡的pH窗口很窄,基本都在其pKa附近。扩大脂肪酸囊泡的pH窗口并增强其稳定性显得极为重要。目前关于添加复配物质改变脂肪酸囊泡pH窗口的研究非常多,其中以添加小分子物质为主,而添加聚电解质的研究鲜有报道。本论文选择添加聚电解质的方法,将油酸钠(SO)与羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖(HTCC)混合制备复合囊泡,以此扩展油酸(OA)囊泡的pH窗口并研究该复合囊泡的稳定性。同时对形成复合囊泡的机理进行探讨。最后以维生素C为药物模型,研究复合囊泡在不同条件下的释放行为。主要研究内容和结论如下:(1)首先考察不同因素(摩尔比、混合方式、壁材浓度、溶剂)对SO/HTCC复合囊泡制备的影响。结果表明,当SO与HTCC的重复单元摩尔比为0.5-0.8,能够在水溶液中自发形成复合囊泡;将SO溶液滴加到HTCC溶液的方式所制备复合囊泡的粒径比将HTCC溶液滴加到SO溶液的方式更为均一;壁材浓度的增加使得复合囊泡的粒径增大;复合囊泡与OA囊泡相比能在更高乙醇体积分数的水溶液中形成,乙醇体积分数为5%的水溶液中大多数OA囊泡发生解体,而乙醇体积分数高达15%的水溶液中仍可以制备复合囊泡,乙醇体积分数达到20%复合囊泡开始解体。接着研究SO/HTCC复合囊泡的稳定性。结果表明,SO/HTCC复合囊泡在pH为1-5和10-14都能稳定存在,相较于纯油酸囊泡pH窗口为8.2-10有了显著的拓宽;复合囊泡在碱性条件的囊泡壁比酸性条件下的更为致密;复合囊泡在酸性条件下具有较高的耐盐性,其粒径不会因为盐的加入发生显著变化;碱性条件下由于盐的加入使复合囊泡发生融合,囊泡壁变薄,随着盐浓度进一步增加导致其解体;5-40℃,酸性和碱性条件下复合囊泡溶液浊度几乎没有发生变化,表明具有较好的稳定性;40-70℃,酸性条件下复合囊泡由于氢键被破坏导致其稳定性下降,而碱性条件下复合囊泡依然稳定;超声使得复合囊泡的粒径更加均一;酸性和碱性条件下的复合囊泡都具有良好的抗稀释能力;复合囊泡在酸性条件的存放时间稳定性要比碱性条件的长。复合囊泡优良稳定性为其在化妆品、药品等领域的应用提供可行性。(2)通过浊度、外观、Zeta电位、表面张力等手段探究复合物结构的转变过程。在碱性条件下,浊度实验表明体系随着SO/HTCC摩尔比的增加经历了四个阶段:由无色透明到蓝色乳光,再到浑浊泛白,最后又呈现出无色透明状态,并且底部出现沉淀的过程。表面张力和微极性等实验表明随着SO/HTCC摩尔比的增加,溶液中首先形成混合胶束,然后转变成复合囊泡,最后复合囊泡解体形成自由胶束。通过透射电镜(TEM)、动态光散射(DLS)两种手段研究复合物结构和粒径的变化,验证聚集体形态转变过程。通过Zeta电位、电导率及红外光谱探究形成囊泡壁的分子间相互作用。结果表明,碱性条件下HTCC与SO通过静电吸引结合形成两亲分子,然后发生疏水作用自组装形成复合囊泡,酸性条件下HTCC与OA通过氢键结合形成两亲分子,再通过疏水作用自组装形成复合囊泡。基于TEM图中出现的巨型复合囊泡,提出融合的形成机理。(3)通过DLS和TEM研究包载维生素C的复合囊泡的粒径及形貌。结果表明,随着壁材浓度的增加,复合囊泡的粒径呈现增加的趋势并且能保持粒径均一的球形形貌。通过紫外光谱法研究维生素C浓度及壁材浓度对复合囊泡的包封率(EE)和载药量(DLC)的影响。结果表明,复合囊泡的EE随着维生素C浓度的增加呈现一个先增加后减小的趋势,随着壁材浓度的增加先增加后趋于不变;DLC随着维生素C浓度的增加先增大后趋于不变,随着壁材浓度的增加呈现出一个递减的趋势。综上选择HTCC为1.9mM,SO浓度为1.4mM,维生素C浓度为1mg/mL的体系进行释放行为研究(EE为29.45%,DLC为22.39%)。考察包载维生素C的复合囊泡在不同条件下的释放。结果表明,pH为2-4的条件下,当溶液pH越低;溶液中NaCl浓度越低;温度越高;维生素C的释放速度和释放量越大。最后分别用Zero Order、First Order、Higuchi和Weibull模型对不同条件下所有释药曲线进行拟合。结果表明,包载维生素C的复合囊泡在不同条件(pH、NaCl浓度、温度)下释药模型均最符合Weibull分布模型。复合囊泡具有良好的包埋和缓释性能。
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