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研究背景糖尿病是一种具有高发病率和死亡率的慢性代谢性疾病,1型糖尿病和2型糖尿病是最常见的类型。1型糖尿病发病之初即可表现为胰岛β细胞数量减少至正常水平的20%以下,而2型糖尿病的特征是胰岛素抵抗和进行性的β细胞功能障碍。目前的降糖治疗措施均无法延缓或阻止胰岛β细胞功能的进行性减退,因此寻找能够阻止胰岛β细胞损害的安全有效的治疗方法具有重大的临床意义。近年来,源自不同成人组织的间充质干细胞被认为是糖尿病理想的新型治疗方法。间充质干细胞具有分化为胰岛素分泌细胞的能力,并且可通过免疫调节功能来保护内源性胰岛β细胞。相比其他组织来源的间充质干细胞,人脱落乳牙牙髓干细胞具有独特的优点,包括获取方式更容易,增殖能力更强,低温条件保存时间更长。目前动物模型已经证实了人脱落乳牙牙髓干细胞及其培养基质可以改善糖尿病的高血糖症和胰岛素抵抗,而且还可以保护胰岛β细胞。我们课题组之前进行的动物研究也表明人脱落乳牙牙髓干细胞对2型糖尿病大鼠具有良好的治疗效果。为验证其对糖尿病患者的作用,我们课题组首次开展了对胰岛功能明显减退的糖尿病患者进行多次人乳牙牙髓干细胞静脉输注治疗的研究,为糖尿病的临床治疗探索更优方案。研究目的初步研究多次外周静脉输注人脱落乳牙牙髓干细胞治疗胰岛功能明显减退糖尿病患者的安全性及疗效,旨在为间充质干细胞治疗糖尿病的临床应用提供科学依据。研究方法1、根据纳入和排除标准,本研究于2019年3月至2019年9月共纳入15例符合标准的胰岛功能明显减退糖尿病患者。2、入组前所有患者均进行充分的体格检查及实验室相关检查,包括年龄、性别、身高、体重、糖尿病病程、血常规、肝肾功电解质、血脂、抗谷氨酸脱羧酶抗体、抗胰岛素抗体、尿常规、肝炎指标、传染病指标、肿瘤表面标记物、心电图、胸片、腹部超声、颈动脉血管超声、眼底照相、肺功能等。3、干细胞治疗:每例患者均给予6次静脉注射人脱落乳牙牙髓干细胞治疗,时间依次为:入组时,入组后2周,入组后6周,入组后12周,入组后18周,入组后24周。患者每次接受治疗的细胞数剂量为0.11 IU/Kg,细胞浓度为1×107/ml。4、常规治疗:在治疗随访期间,所有患者均维持入组前的糖尿病治疗方案,同时全程有固定的诊疗小组医生给予饮食、运动及用药指导,根据血糖的变化来调整胰岛素剂量,而口服降糖药的类型和剂量保持不变,除非患者出现药物副作用或已停用胰岛素。5、安全性主要评价指标:记录每次移植时的体温、脉搏、呼吸频率、血压、血糖等生命体征,记录移植后的不良反应,包括发热、眩晕、头痛、失眠、过敏反应、胃肠道反应等,随访期间监测肝肾功能、血脂等指标,定期复查心电图和胸片。6、疗效评价指标:周胰岛素总剂量作为主要疗效评价指标,糖化血红蛋白、空腹血糖、馒头餐试验曲线下面积(AUC0-180min)和空腹C肽作为次要疗效评价指标。患者在该临床研究随访期间共行6次馒头餐试验,分别在筛选时、第2次干细胞移植后3周、第3次干细胞移植后5周、第4次干细胞移植后5周、第5次干细胞移植后5周、第6次干细胞移植后2周。每次馒头餐试验记录5个时间点血糖,即0min、30min、60min、120min、180min,并计算这5个时间点血糖AUC值。计算公式:AUC0-180min（mmol/L·h）=[（BG 0min+BG 30min）×30/60]/2+[（BG 30min+BG 60min）×30/60]/2+[（BG 60min+BG 120min）×60/60]/2+[（BG120min+BG 180min）×60/60]/2。7、免疫调节相关指标:监测治疗前后患者血清MCP-1、IL-1β、IL-6、IL-17A、TGF-β1、IFN-γ、CRP等指标。研究结果1、入组前患者的一般特征及糖脂代谢指标该临床研究患者的平均年龄为53.47±11.17岁,其中男性11例（占73.33%）,2型糖尿病患者11例（占73.33%）,合并口服药物5例（占33.33%）,糖化血红蛋白平均值为8.96±1.57%,空腹血糖平均值为8.09±2.02mmol/L,总胆固醇平均值为4.88±0.94mmol/L,低密度脂蛋白胆固醇平均值为3.06±0.82 mmol/L,高密度脂蛋白胆固醇密度平均值为1.50±0.37 mmol/L。2、疗效周胰岛素总剂量随时间呈下降趋势（p=0.0010）,有14例患者胰岛素使用量减少了至少20%,有效率为93.33%。糖化血红蛋白随时间也呈下降趋势（p=0.0097）。3、安全性所有患者治疗后均无严重的急性不良反应发生。干细胞治疗前后谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、尿素氮、肌酐水平均无统计学差异,仅谷氨酰转肽酶有统计学差异,且较治疗前下降。4、免疫调节相关细胞因子血清促炎症细胞因子MCP-1和IL-1β水平随时间呈下降趋势（p=0.0316,p=0.0430）。研究结论1、本研究首次使用多次静脉输注人脱落乳牙牙髓干细胞治疗胰岛功能明显减退的糖尿病患者,治疗随访期间未发生严重的急性和慢性不良反应,该治疗方法安全且简单。2、多次静脉输注人脱落乳牙牙髓干细胞可降低胰岛功能明显减退糖尿病患者的胰岛素依赖性,并能改善糖代谢整体状况。3、人脱落乳牙牙髓干细胞对治疗糖尿病的作用机制可能与免疫调节有关。