论文部分内容阅读
帕金森氏病(Parkinsons disease，PD)是世界第二大神经退行性疾病，危害人类神经系统。因此寻找预防和治疗PD药物是目前亟需解决的问题。α-突触核蛋白(α-Synuclein，α-Syn)是PD患者脑部路易小体(Lewy body，LB)淀粉样沉积物的主要成分，与PD发病机制密切相关。所以，筛选可抑制α-Syn聚集的化合物，被认为是开发预防和治疗PD药物的重要策略。但是，当前能有效阻止α-Syn聚集的抑制剂种类较少。因此，本研究致力发展可调控α-Syn聚集的新型高效抑制剂。
香菇多糖(Lentinan，LNT)是从香菇子实体中提取纯化的天然多糖。已有证据表明LNT可抑制与二型糖尿病相关的人类胰岛淀粉样多肽(Human islet amyloid peptide，hIAPP)的聚集。然而LNT对α-Syn聚集的影响尚未被探索。因此，本课题通过体外抑制实验、细胞毒性评价实验等一系列实验系统研究了LNT对α-Syn聚集行为的影响，并在活体线虫模型中验证了LNT对α-Syn聚集的调控作用。实验结果表明，LNT不仅可以有效抑制α-Syn聚集，解聚已形成的α-Syn聚集体，还可有效缓解α-Syn聚集体造成的细胞毒性。另外，LNT的抑制效果与其分子量相关。在LNT相同质量浓度下，低分子量香菇多糖(3 KDa， Low molecular weight LNT，LMW LNT)的抑制效果弱于高分子量香菇多糖(300 KDa，High molecular weight LNT， HMW LNT)。当LMWLNT的质量浓度为HMWLNT的3-4倍时，才可表现出与HMWLNT一样的效果。此外，1H-15N核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance，NMR)异核单量子相关谱(Heteronuclear Single Quantum Coherence，HSQC)实验结果表明，LNT与α-Syn的N端和非淀粉样成分区(Non-Amyloid Component，NAC)发生了非特异性弱相互作用。最后，线虫活体实验表明，LNT可以抑制线虫体内α-Syn聚集，缓解线虫运动失调症状，有效保护线虫体内多巴胺能神经元。本论文首次将LNT应用于调控α-Syn的聚集行为，并且研究了LNT对α-Syn的聚集调控机理，揭示了LNT抑制α-Syn聚集的巨大潜力和研究价值。
香菇多糖(Lentinan，LNT)是从香菇子实体中提取纯化的天然多糖。已有证据表明LNT可抑制与二型糖尿病相关的人类胰岛淀粉样多肽(Human islet amyloid peptide，hIAPP)的聚集。然而LNT对α-Syn聚集的影响尚未被探索。因此，本课题通过体外抑制实验、细胞毒性评价实验等一系列实验系统研究了LNT对α-Syn聚集行为的影响，并在活体线虫模型中验证了LNT对α-Syn聚集的调控作用。实验结果表明，LNT不仅可以有效抑制α-Syn聚集，解聚已形成的α-Syn聚集体，还可有效缓解α-Syn聚集体造成的细胞毒性。另外，LNT的抑制效果与其分子量相关。在LNT相同质量浓度下，低分子量香菇多糖(3 KDa， Low molecular weight LNT，LMW LNT)的抑制效果弱于高分子量香菇多糖(300 KDa，High molecular weight LNT， HMW LNT)。当LMWLNT的质量浓度为HMWLNT的3-4倍时，才可表现出与HMWLNT一样的效果。此外，1H-15N核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance，NMR)异核单量子相关谱(Heteronuclear Single Quantum Coherence，HSQC)实验结果表明，LNT与α-Syn的N端和非淀粉样成分区(Non-Amyloid Component，NAC)发生了非特异性弱相互作用。最后，线虫活体实验表明，LNT可以抑制线虫体内α-Syn聚集，缓解线虫运动失调症状，有效保护线虫体内多巴胺能神经元。本论文首次将LNT应用于调控α-Syn的聚集行为，并且研究了LNT对α-Syn的聚集调控机理，揭示了LNT抑制α-Syn聚集的巨大潜力和研究价值。