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目的：本课题旨在研究2型糖尿病大鼠心脏血管紧张素Ⅱ的变化,探讨其引起的心肌损伤的机制,并对血管紧张素Ⅱ抑制剂对糖尿病心肌损伤的作用进行了初步观察。方法：将雄性SD大鼠共55只分两组,糖尿病组给予高糖高脂喂养结合小剂量链脲佐菌素(40 mg/kg)一次腹腔注射诱导造成2型糖尿病模型；对照组普通饲料喂养并腹腔注射等量柠檬酸缓冲液；注射后一周尾静脉采血测空腹血糖(FBG)(?)16.7mmo/L,且观察期间血糖无明显下降者确定为糖尿病大鼠造模成功。随后再将糖尿病组分为三组,一组灌胃生理盐水(0.5ml/kg/d),一组灌胃雷米普利水溶液(1mg/kg/d),一组灌胃缬沙坦水溶液(10mg/kg/d),每天一次灌胃八周后,检测心功能HR、LVSP、±dp/dtmax等各项参数指标,随后处死动物,留取血清和心肌组织标本待测。以ELISA法测定血清中胰岛素、血清与心肌组织中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌钙蛋白Ⅰ(cTnⅠ)的含量,心肌组织切片用TdT介导dUTP缺口末端标记法(TUNEL)染色结合测定心肌Caspase-3活性反映心肌细胞的凋亡程度,测定心肌髓过氧化物酶(MPO)的含量反映炎性细胞浸润程度,生化方法测定心肌组织中超氧化物歧化酶(SOD)含量和丙二醛(MDA)含量反映心肌组织自由基损伤程度,测定血清与心肌组织中NO含量和3-硝基酪氨酸含量反映心肌过氧化亚硝酸盐自由基损伤程度。结果：1 2型糖尿病大鼠模型的建立造模前各组间空腹血糖(FBG)、血胰岛素均无明显差异(FBG:糖尿病组5.49±0.14mmol/L与对照组5.24±0.13 mmol/L比较p>0.05；胰岛素：糖尿病组1.15±0.14 ng/ml与对照组1.11±0.13 ng/ml比较p>0.05)；注射STZ 1周后,糖尿病组FBG均大于16.7mmol/L,且较对照组明显升高(17.2±1.56 mmol/L与对照组5.24±0.15 mmol/L比较p<0.01),胰岛素较对照组也明显升高(1.78±0.14 ng/ml与对照组1.11±0.10 ng/ml比较p<0.05);给药灌胃8周后,血糖水平糖尿病+生理盐水组(20.06±1.37 mmol/L).糖尿病+雷米普利组(20.5±1.15mmol/L)糖尿病+缬沙坦组(20.14±0.76 mmol/L)之间无明显差别(p>0.05),且均显著高于正常对照组(5.13±0.13 mmol/L, p<0.01);血胰岛素水平糖尿病+生理盐水组(2.09±0.28ng/ml)、糖尿病+雷米普利组(1.58±0.25ng/ml)、糖尿病+缬沙坦组(1.64±0.21 ng/ml)也无明显差别(p>0.05),糖尿病+生理盐水组较正常对照组(1.13±0.11 ng/ml)明显升高(p<0.01),见表1。结果表明：2型糖尿病大鼠模型建立成功,血管紧张素Ⅱ抑制剂雷米普利和缬沙坦对糖尿病大鼠血糖和血胰岛素水平均无显著影响。2心功能测定与正常对照组相比,糖尿病+生理盐水组dp/dtmax明显下降(3704.70±262.29 mmHg/s与对照组6417.53±415.75 mmHg/s比较p<0.01)、LVSP明显下降(97.18±4.26 mmHg与对照组113.44±2.70 mmHg比较p<0.05±>-dp/dtmax明显下降(-5845.2±349.36mmHg/s与对照组-2961.75±341.37mmHg/s比较p<0.01、LVEDP明显升高(22.88±2.09 mmHg与对照组8.66±1.22 mmHg比较p<0.01);说明糖尿病大鼠心脏收缩和舒张功能均降低；与糖尿病+生理盐水组相比,糖尿病+雷米普利组、糖尿病+缬沙坦组±dp/dtmax均明显升高(p<0.05)、LVEDP明显下降(p<0.01)见表2,表明：雷米普利和缬沙坦灌胃后显著减轻了糖尿病引起的大鼠心功能下降。3血浆与心肌组织中AngⅡ含量的变化与正常对照组相比,糖尿病+生理盐水组血浆和心肌组织中AngⅡ含量均明显升高(血浆：3.65±0.20 ng/ml与对照组2.84±0.18 ng/ml比较p<0.01,组织：713.79±11.69 pg/ml与对照组356.68±9.91 pg/ml比较p<0.01);与糖尿病+生理盐水组相比,糖尿病+雷米普利组血浆中(3.09±0.19ng/ml与盐水组3.65±0.20 ng/ml比较p<0.05)、组织中(424.51±11.98pg/ml与盐水组713.79±11.69 pg/ml比较p<0.01) AngⅡ含量明显降低,而缬沙坦灌胃组与糖尿病+生理盐水组血浆和心肌中AngⅡ无明显差异,见表3。4血浆CK-MB、TnⅠ含量变化与正常对照组相比,糖尿病+生理盐水组血浆CK-MB含量明显升高(28.06±1.16 ng/ml,与对照组12.58±0.73 ng/ml比较p<0.01),cTnl含量也明显升高(2.02±0.09 ng/ml,与对照组0.78±0.05 ng/ml比较p<0.01)；与糖尿病+生理盐水组相比,雷米普利灌胃组(CK-MB 15.67±1.10 ng/ml, cTnⅠ1.79±0.05 ng/ml)、缬沙坦灌胃组(CK-MB 16.05±0.85 ng/ml, cTnⅠ1.66±0.09 ng/ml) CK-MB和cTnl水平均明显降低,表明糖尿病引起了明显的心肌细胞的结构损伤,细胞内容物释放,而雷米普利和缬沙坦减轻了糖尿病引起的心脏结构损伤,见表4。5糖尿病大鼠心肌细胞凋亡增加,灌药组较灌生理盐水组凋亡减轻5.1 TUNEL检测与正常对照组相比,糖尿病+生理盐水组TUNEL日性细胞比例升高(0.36±0.03%,与对照组0.04±0.02%比较p<0.01)；与糖尿病+生理盐水组相比,雷米普利灌胃组(0.13±0.02%)、缬沙坦灌胃组(0.11±0.02%)TUNEL阳性细胞比例明显减少,表明糖尿病可引起心肌细胞凋亡,而雷米普利和缬沙坦减轻了糖尿病引起的心肌细胞凋亡,见表5。5.2心肌Caspase-3活性测定与正常对照组相比,糖尿病+生理盐水组心肌组织Caspase-3活性明显升高(0.83±0.07nmol/h/mg,与对照组0.13±0.01 nmol/h/mg比较p<0.01)；与糖尿病+生理盐水组相比,雷米普利灌胃组(0.66±0.04nmol/h/mg)和缬沙坦灌胃组(0.64±0.05nmol/h/mg)心肌组织Caspase-3活性明显降低,见表5,也证明雷米普利和缬沙坦减轻了糖尿病引起的大鼠心肌细胞凋亡的程度。6心肌组织MPO含量测定与正常对照组相比,糖尿病+生理盐水组心肌组织MPO含量明显升高(0.186±0.004U/g,与对照组0.016±0.002 U/g比较p<0.01);与糖尿病+生理盐水组相比,雷米普利灌胃组(0.126±0.005 U/g)、缬沙坦灌胃组(0.119±0.003 U/g)MPO含量明显降低,见表6,表明糖尿病引起了心肌组织炎性细胞浸润增加,而雷米普利和缬沙坦减轻了糖尿病引起的大鼠心肌炎性细胞浸润的程度。7血浆和心肌组织NO生成及心肌3-硝基酪氨酸含量测定7.1血浆和心肌组织NO测定与正常对照组相比,糖尿病+生理盐水组血浆、心肌组织NO含量明显降低(血浆：36.93±2.10 umol/L,与对照组58.32±2.41 umol/L比较p<0.01,组织：0.82±0.09 umol/g,与对照组1.93±0.06 umol/g比较p<0.01);与糖尿病十生理盐水组相比,雷米普利灌胃组(血浆：45.43±2.38 umol/L,组织：1.45±0.04 umol/g)、缬沙坦灌胃组(血浆：47.54±2.90 umol/L,组织：1.56±0.06umol/g) NO含量明显升高。见表7。7.2心肌组织过氧化亚硝酸盐自由基(0N00-)的产物3-硝基酪氨酸含量测定与正常对照组相比,糖尿病+生理盐水组心肌组织3-硝基酪氨酸含量明显升高(0.944±0.078 ng/mg pro,与对照组0.325±0.032 ng/mg pro比较p<0.01)；与糖尿病+生理盐水组相比,雷米普利灌胃组(0.494±0.044 ng/mg pro)、缬沙坦灌胃组(0.547±0.061 ng/mg pro)3-硝基酪氨酸含量明显降低,见表7,表明糖尿病引起了心肌组织亚硝酸自由基损伤的产生,而雷米普利和缬沙坦减轻了糖尿病引起的大鼠心肌亚硝酸自由基损伤的程度。8心肌组织MDA含量和SOD活性测定8.1心肌组织MDA含量测定与正常对照组相比,糖尿病+生理盐水组心肌组织MDA含量明显升高(3.03±0.10ng/mg,与对照组1.62±0.12 ng/mg比较p<0.01);与糖尿病+生理盐水组相比,雷米普利灌胃组(2.68±0.15 ng/mg)、缬沙坦灌胃组(2.49±0.08 ng/mg) MDA含量明显降低。见表8。8.2心肌组织SOD含量测定与正常对照组相比,糖尿病+生理盐水组心肌组织SOD含量明显降低(98.50±7.97U/mg,与对照组193.92±11.70 U/mg比较p<0.01);与糖尿病+生理盐水组相比,雷米普利灌胃组(134.76±9.14 U/mg)、缬沙坦灌胃组(151.09±4.25 U/mg) SOD含量明显升高。见表8。这一结果表明糖尿病大鼠心肌细胞脂质过氧化程度加快,清除氧自由基的能力明显降低,给予雷米普利和缬沙坦灌胃后,明显抑制了糖尿病造成的脂质过氧化损伤,保护了内源性的自由基清除机制。结论：2型糖尿病可引起血管紧张素系统的活化和血管紧张素Ⅱ的升高,升高的血管紧张素Ⅱ可通过增加自由基产生,降低内源性氧自由基损伤清除能力、增加炎性细胞浸润等途径引起心肌细胞凋亡和结构损伤,心脏功能下降；抑制AngⅡ生成的药物如血管紧张素转换酶抑制剂雷米普利和血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦均可对抗糖尿病时血管紧张素Ⅱ的损伤作用,减轻糖尿病心肌损伤的程度,保护心脏功能,这种保护作用其对血糖的影响无关。