三氧化二砷(As203)是一种在临床上被广泛应用于治疗复发或难治性急性早幼粒细胞白血病(APL)的有效药物,研究发现,砷剂治疗复发性急性早幼粒细胞白血病的完全缓解率高达80-90%。随着对As203在药理学方面的研究的不断深入,它在实体瘤化疗方面的应用也取得了巨大的进步。不幸的是,其严重的心脏毒副作用限制了它的广泛应用,心脏毒副作用主要表现有：QT间期延长,从而导致尖端扭转型室性心动过速及心脏骤停。其心脏毒性的机制可能与DNA修复和甲基化、活性氧的产生、心肌离子通道的改变和凋亡有关。因此,让As203与心脏保护因子联用可能是一种有效的手段。青蒿素,一种从菊科植物黄花篙(通常称为青蒿)中提取出的倍半萜内酯化合物,通常作为抗疟疾药物使用。有研究发现,青蒿素还具有多种生物活性和药理作用,如抗炎作用,抗氧化作用等等。同时也发现青蒿素还能有效的预防和治疗心脏肥大,心脏衰竭。此外,有研究表明青蒿素还可以作为抗癌剂使用,而且相比于正常细胞,对肿瘤细胞表现出更多的细胞毒性。本研究的目的是调查As203与青蒿素合用的交互效应以及青蒿素对As203引起的小鼠心脏毒性可能的保护作用。我们使用A549, Hela以及HepG2细胞的体外模型来调查两药合用的交互效应。四甲基偶氮唑盐比色法(MTT)测定As203与青蒿素的抗肿瘤效应。用等效线图解法和合用指数分析评估两种药物是否产生协同效应。划痕实验被用来调查细胞迁移率。进一步在荧光显微镜下分析细胞形态变化,以及采用流式细胞仪分析测量细胞凋亡情况。最后检测分析细胞内的活性氧(ROS)的生成。MTT实验证明青蒿素能够明显增强As203的抗癌细胞增殖作用。进一步采用等效线法发现,As203与青蒿素对A549, Hela和HepG2细胞产生协同抗肿癌作用。对A549细胞进行AO染色后观察和用流式细胞仪检测Hela细胞后发现,青蒿素够显著增强As203诱导的肿瘤细胞凋亡与坏死。此外,青蒿素与As203合用后,Hela细胞内的活性氧水平明显增加。在以小鼠为模型的体内实验中,小鼠随机分为4组：对照组,As203组,青蒿素组与合用组。观察小鼠的体重,一般状况和死亡率。心电描记法实验之前和之后的心电图变化,测定血清乳酸脱氢酶(LDH)水平来评估心脏功能。实验结束后取小鼠心脏组织观察形态学的变化和细胞凋亡情况。与正常对照组相比,As203组小鼠体重明显减少,血清LDH活力显著升高,QT间期延长,心肌组织结构损伤显著。经过青蒿素的预处理后,As203引起的上述改变明显减轻。与As203组相比,合用组的QT间期明显变短,用DNA断裂的原位末端标记法(TUNEL)和caspase-3的免疫组织化学染色法检测后发现,青蒿素明显减轻As203引起的心肌细胞凋亡。将青蒿素和As203合用于抗肿瘤的治疗,不仅可以得到更强的抗肿瘤效果,还可以降低三氧化二砷的心脏毒副作用。遗憾的是,现目前关于这方面的研究还是不够全面,其具体的分子作用机制并不清楚,还需要更多的更深入的体内和体外实验来检验其临床价值。