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口服结肠靶向给药系统以其在药物吸收和局部治疗等方面的独特优势,成为备受关注的研究领域。黄芩汤为中医经典复方,治疗溃疡性结肠炎有确切疗效。本文采用pH依赖机制和细菌触发机制,研究黄芩汤有效组分结肠靶向给药制剂的制备工艺,及其体内外评价方法,探索中药多组分结肠靶向制剂制备工艺特点和适用性,为中药结肠靶向给药制剂的研究积累理论和实践经验。
研究白芍总苷的提取纯化工艺路线和技术条件。以芍药苷为指标,采用正交设计优化得到白芍总苷乙醇提取条件:7倍量60%乙醇回流提取2次,每次2h。选用HPD100型大孔树脂进行白芍的纯化研究。经树脂吸附性能和洗脱参数考察,确定了适宜工艺条件为:上样浓度0.5g/mL,最大上样量为10g/g药材树脂,洗脱剂为30%乙醇,洗脱剂用量为4倍量柱体积。
以方中易溶性成分芍药苷,及溶解度小的成分黄芩苷为指标,评价靶向制剂的工艺研究。考察了芍药苷和黄芩苷在0.1mol/LHCl、PBS 6.8和PBS 7.5中的稳定性。结果表明,芍药苷在上述溶液中8 h能保持稳定,而黄芩苷在0.1mol/LHCl、PBS 6.8中稳定,在PBS7.5中不稳定,4 h降解约30%。加入0.1%Vc为稳定剂,黄芩苷在PBS7.5中8 h保持稳定。
采用pH依赖原理,研制黄芩汤结肠靶向释药微丸。采用挤出滚圆法制备微丸。考察微晶纤维素用量,抗黏剂的使用,及润湿剂种类对微丸成型的影响;通过黄芩苷溶出度实验,优选崩解剂的用量。并对挤出速度、滚圆速度和滚圆时间进行了比较考察。制出的微丸圆整度好,收率70%以上。应用流化技术,选择Eudragit S100(临界pH>7.0)为包衣膜材,优选了包衣液中增塑剂的种类、用量,以及包衣增重。该包衣微丸经历2h 0.1mol/L HCl、3h PBS 6.8后,芍药苷和黄芩苷几乎不释药,当介质变为PBS 7.5时,药物释放出来,达到结肠定位给药制剂要求。通过血药浓度测定和胃肠局部药物浓度测定研究,在体评价黄芩汤pH依赖型结肠靶向微丸的释药特性。血药浓度测定结果显示,黄芩苷有明显的释放迟滞。结合微丸肠道转运位置和成分含量变化研究结果,可以判断释药部位应为大鼠小肠下段或结肠。给药后6 h胃肠道中黄芩苷的回收率很低,说明制剂释药完全。证明了该微丸制剂在大鼠体内具有结肠靶向性能。
研究黄芩汤pH依赖结合细菌触发型给药体系。采用单因素考察,比较果胶用量对芍药苷和黄芩苷释放度的影响;考察羟丙甲纤维素、硬脂酸对果胶骨架释药性能的影响。采用均匀设计优选羟丙甲纤维素、硬脂酸和共聚维酮S-630用量。制得片剂在PBS7.5中的2 h释放度:芍药苷为26%,黄芩苷为9%。有效控制药物在小肠下段的释放量。考虑到该骨架片对不同性质成分的控释作用差异,将乙基纤维素与易溶性组分自芍总苷用溶剂法形成混合物,探讨果胶骨架制剂多组分的“同步释放”。优选了EC与白芍总苷的比例及混合物的粒径。芍药苷和黄芩苷释放曲线经相似因子评价,达到同步释放。为了减少骨架片在上消化道的释放量,选择Eudragit L100和Eudragit S100(1:1)为混合膜材包衣(pH临界值为6.0),考察了衣膜增重对骨架片释药的影响。
体外释放度研究显示,包衣骨架片经历0.1mol/L HCl 2h、PBS6.8 2h基本不释药,变换介质为PBS7.5中释放1h,累积释放度小于20%,再置PBS6.0果胶酶溶液中4h,9h累积释药80%以上。而转入不含酶的PBS6.0者,9h芍药苷和黄芩苷的累积释放度均小于50%。表明,该制剂具有结肠酶解释药特点。
采用医用硫酸钡造影技术,观察pH依赖结合细菌触发结肠靶向片在胃肠道转运过程。可见骨架片在胃和小肠中形状完整,而在结肠,骨架逐渐溶蚀,片形消失。一定程度上验证了制剂的结肠靶向性。
本文通过对黄芩汤结肠靶向给药制剂的研究,探讨了适应中药特点的结肠靶向制剂研究模式和方法。分别建立了黄芩汤pH依赖和细菌触发结肠靶向制剂的制备工艺和评价方法,符合口服结肠靶向给药系统的特点和要求。为类似中药制剂在剂型选择、制剂处方组成与工艺的合理性以及评价指标的选择,体内外评价方法等方面提供了理论和实验依据,达到了课题预先设计的目的。