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雷迪帕韦是美国吉立德公司研发的一种治疗丙肝的特效药,它能够阻碍病毒非结构蛋白5A的功能,与核苷酸类似物sofosbuvir (GS-7977)联用可显著增加治疗丙肝的疗效。本课题主要进行了三方面的研究工作。1.打通路线,合成最终产物雷迪帕韦。2.对雷迪帕韦的三个主要中间体(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸；(1R,3S,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸及1-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮进行了合成工艺的优化,以适用于工业化生产；3.对中间体(1R,3S,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸进行了新路线的设计与合成研究。以L-羟脯氨酸,乙醛酸及芴分别作为初始原料合成三个主要中间体之后,采用Suzuki偶联反应将其进行对接,最终得到终产物雷迪帕韦,经核磁,液质确认。对相关中间体进行了工艺优化,解决了以下问题：1.在合成(S)-5-氮杂螺环[2.4]庚烷-6-羧酸的过程中,以NaOH/CHBr3体系替换了Et2Zn/CH2I2体系进行环丙烷化,增加了反应的安全性并降低了生产成本；2.在合成(1R,3S,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸的过程中,以廉价的乙醛酸代替2-羟基-2-甲氧基乙酸甲酯为原料,降低了成本。同时在D-A反应中,比较了用三氟乙酸和三甲基氯硅烷作酸催化,发现三氟乙酸作为酸反应温度要求较低,利用三甲基氯硅烷替代后在0℃条件下即可以顺利反应并达到预期效果；3.在合成1-(7-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-基)-2-氯乙酮的过程中,主要对芴的单溴代反应条件进行了探究,避免了二溴代副产物的生成。通过逆合成分析设计了一条(1R,3S,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸的合成新路线。使用的原料为工业副产物(1R,4S)-4-氨基环戊-2-烯甲酸。经氨基的Boc酸酐保护,还原,氧化,帕瑟里尼反应,羟基的活化,合环,水解等步骤合成得到了目标产物,对产物的绝对构型进行了确认。西他沙星是日本开发出的一种广谱喹诺酮类抗菌药。化学名为7-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸,用于治疗严重难治性感染性疾病。(S)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷是其关键中间体,但在实现其工业化生产中,存在收率低,成本高的问题。本论文通过对文献方法的比较确定了中间体(S)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷的合成路线,并对合成工艺进行了探索。确定了以甘氨酸为初始原料经过十二步反应成功合成出中间体(S)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷。在对合成工艺的研究过程中,优化了合成工艺,并解决了以下关键问题：1,合成N-苄基-N-Boc-甘氨酸,以甘氨酸为原料先上Boc再上苄基,避免了二取代副产物的产生；2,利用金属化合物四氯化锡与硼氢化钠体系替换原本的PtO2-C加氢进行不对称还原烯胺构建手性碳,保证产物de值的同时降低了生产成本。最终优化后的路线成功实现了工业化放大生产,目标产品收率及质量与已实现工业化生产的路线相比有明显提高。