【摘 要】
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目的:宫颈癌（Cervical Cancer,CC）仍是世界范围内女性恶性肿瘤死亡的主要原因之一。miRNAs（micro RNAs,微小RNAs）是一类短小非编码RNAs,能在转录后水平上起到重要调节作用,参与调控细胞增殖、转移、耐药、肿瘤的发生。愈来愈多的研究表明,miR-642a-5p在肿瘤的发生发展上起着重要的作用,然而miR-642a-5p对宫颈癌的增殖、侵袭、迁移等相关机制研究还需要进
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目的:宫颈癌（Cervical Cancer,CC）仍是世界范围内女性恶性肿瘤死亡的主要原因之一。miRNAs（micro RNAs,微小RNAs）是一类短小非编码RNAs,能在转录后水平上起到重要调节作用,参与调控细胞增殖、转移、耐药、肿瘤的发生。愈来愈多的研究表明,miR-642a-5p在肿瘤的发生发展上起着重要的作用,然而miR-642a-5p对宫颈癌的增殖、侵袭、迁移等相关机制研究还需要进一步阐明。方法:（1）从宫颈癌患者癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas,TCGA）数据库中下载相关数据集,从miRBase的网站上下载全部成熟的miRNA序列。按照1:1的比例,将宫颈癌患者随机分成训练组和测试组;训练组采用LASSO＆COX风险回归模型筛选与CC预后有关miRNAs,测试组进行对模型的验证。最后,基于miRNAs表达谱构建线性风险模型,预测患者预后。（2）对miRNAs预后风险模型及其他临床特征进行单因素及多因素COX回归分析。（3）通过Arget Scan、miRTar Base、miRDB三靶标预测数据库模型预测miRNAs靶基因,在TCGA数据库中对CC患者组织内差异表达m RNA取交集,随后开展基因本体论（GO）研究,以及京都基因与基因组百科全书（KEGG）信号通路富集分析,建立蛋白质互作网络（PPI）,使用Cytoscape3.8.0及其插件cyto Hubba筛选出网络核心基因。（4）通过用PCR、Western Blot、CCK-8、Transwell实验,对表达miR-642a-5p的CC细胞进行增殖、迁移与侵袭等生物学功能的验证。（5）进行双荧光素酶试验,证实miR-642a-5p和下游靶基因PTEN之间的关系。（6）利用TCGA及Kaplan-Meier plotter两个数据库分别分析miR-642a-5p在CC组织中的表达水平,研究其对CC患者预后的相关影响。结果:（1）共下载了309份患者miRNA、m RNA的表达矩阵数据及对应临床数据集。与癌旁组织比较,CC组织中共筛出194个显著差异表达的miRNAs。其中miRNAs表达量提高82个,表达量下降的miRNAs是112个。（2）训练组共鉴定出6种miRNAs,关系到CC患者的总生存期,并基于6个miRNAs构建了预后风险模型。（3）训练组、测试组以及总体组中,高风险组总生存时间显著低于低风险组。（4）进行单因素与多因素回归分析,风险模型是独立的预后因素（单因素HR=1.143,P＜0.001;多因素:HR=1.124,P＜0.001）。（5）在TCGA数据集上,相对于正常宫颈组织而言,miR-642a-5p在CC组织中有明显的高表达。过表达miR-642a-5p、宫颈癌Si Ha和ME180细胞株增殖、迁移和侵袭能力显著增强。（6）双荧光素酶实验结果提示PTEN为miR-642a-5p的直接靶标,在过表达miR-642a-5p后,PTEN蛋白含量显著下降,而低表达后,PTEN蛋白水平均呈上调趋势。（7）miR-642a-5p在CC组织中表现出较高的表达水平,且髙表达的miR-642a-5p与患者的预后正相关。结论:（1）miR-425-5p及miR-100-3p与CC患者的预后生存时间呈负相关;miR-6507-5p、miR-502-3p、miRNA-642-5p和miR-548j-5p和CC患者预后生存时间正相关。（2）通过6-miRNAs建立的预后风险模型,能较好的预测患者预后,可以作为CC患者独立预后的一种新型预测指标,值得在临床上推广应用。（3）PTEN作为miR-642a-5p直接的下游靶基因,在泛癌中广泛低表达,但与宫颈癌的预后无统计学意义。（4）miR-642a-5p促进宫颈癌细胞增殖、侵袭和转移。（5）miR-642a-5p通过调节PTEN,促进宫颈癌细胞的增殖、侵袭及转移,低表达miR-642a-5p与宫颈癌患者预后差相关。（6）miR-642a-5p可能成为宫颈癌潜在的治疗靶点和预后标志物。
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