垂体泌乳素(PRL)腺瘤是最常见的功能型垂体腺瘤,约占全部垂体腺瘤的40%,发病率约万分之一。多巴胺受体激动剂如溴隐亭、卡麦角林可以使患者PRL水平降低、肿瘤缩小。然而多巴胺受体激动剂的治疗具有一定的特异性,约25%的患者对溴隐亭治疗耐药,10%的患者对卡麦角林耐药。药物无效的患者需选择手术治疗。目前来说,无论是从临床方面还是基础研究方面垂体泌乳素腺瘤的研究都较多,临床研究方面垂体泌乳素腺瘤诊疗指南已经较为成熟,基础研究方面包括基因组测序技术在内的多方面研究已经全面开展。因此本实验课题更关注于垂体泌乳素腺瘤中尚未有明确研究报道过的内容。临床方面,由于儿童垂体泌乳素腺瘤发病率较低,目前对于儿童垂体腺瘤的临床分析多以18岁为界线,而14岁以下青春期发育前的儿童垂体泌乳素腺瘤尚未有明确报道,尤其是手术等治疗方式是否会对儿童生长发育性成熟等存在影响尚未有明确文献,因此本课题第一部分对14岁以下儿童垂体泌乳素腺瘤的临床特点和诊疗经验进行总结。第二部分基础研究方面,本课题从目前肿瘤研究中较为热门的AMPK信号通路出发探索AMPK信号通路与垂体泌乳素腺瘤的耐药机制的关系,并创新性将AMPK信号激活剂二甲双胍联合溴隐亭应用于耐药性垂体泌乳素腺瘤中,取得较为理想的结果,课题具有重要的转化医学意义。第一部分14岁以下儿童垂体泌乳素腺瘤相关研究研究目的：儿童垂体泌乳素腺瘤发病率较低,14岁以下儿童的相关报道更为罕见。本研究论文对此类青春期前患者的临床表现、术后转归等进行统计分析。研究方法：回顾性统计分析了我院手术治疗的9例14岁以下的垂体泌乳素腺瘤患者。对这些患者的临床症状、服药治疗情况、临床检验结果、影像学检查、术后随访结果进行整理分析。研究结果：4例女性儿童患者主要症状为泌乳(4例,100%),而男性儿童患者主要临床表现是头痛(4例,80%)和生长缓慢(3例,60%)。9例患者中,6例(66.6%)患者术后达到完全治愈,3例(33.3%)巨大垂体泌乳素腺瘤肿瘤术后未能达到完全治愈,其中1例患者在术后行放疗。术后5例(55.6%)患者出现电解质紊乱、2例(22.2%)出现尿崩、2例(22.2%)出现一过性甲状腺功能低下,此类并发症多能术后早期自愈。在随访过程中,所有患者的生长发育都逐渐恢复正常。研究结论：与成人患者稍有差异,儿童垂体泌乳素腺瘤患者中,肿瘤压迫症状和／或生长发育迟缓可能是其主要临床表现。对于药物治疗无效的儿童,手术切除是最佳选择。手术相对来说治愈率较高、死亡率较低。术后一过性垂体功能低下是常见并发症,多数可以在术后缓解。手术达到治愈效果后,患儿的生长发育会逐渐恢复正常。第二部分通过激活AMPK信号通路对溴隐亭耐药的垂体泌乳素腺瘤治疗的研究实验目的：单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)是调控能量稳态的一种重要激酶,AMPK信号通路在细胞能量代谢中起到重要作用。本课题旨在探讨AMPK信号通路和垂体泌乳素腺瘤耐药机制的关系。实验方法：实验从细胞、动物和人肿瘤标本三个层面进行研究。首先从人泌乳素腺瘤肿瘤标本中分析耐药组和敏感组AMPK信号通路的表达差异并提出假说,然后用AMPK激活AICAR和二甲双胍激活AMPK信号通路后,观察MMQ和GH3细胞垂体泌乳素腺瘤相关受体ERα、ERp和D2R的表达改变和对细胞增殖、凋亡活性的影响,并从动物移植瘤模型中进行验证,同时评估二甲双胍和溴隐亭联用后,对MMQ和GH3细胞移植裸鼠模型的肿瘤生长及泌乳素分泌水平的影响。实验结果：人耐药组肿瘤D2R表达相对较少,但仍有高表达D2R的耐药患者,结合AMPK信号通路发现这部分患者AMPK信号通路相对激活较弱。细胞学水平上,AICAR和二甲双胍可以有效的降低MMQ和GH3细胞ERα和ERβ的表达从而抑制其生长、促进凋亡,并少量上调D2R表达。二甲双胍和溴隐亭联用可以明显抑制小鼠移植瘤模型的肿瘤生长,并降低PRL水平。实验结论：AMPK信号通路的激活后可以通过下调ER的表达从而抑制肿瘤增殖、促进凋亡,并通过上调D2R增加溴隐亭对耐药肿瘤的敏感性。溴隐亭和二甲双胍两药联用可能是耐药性垂体泌乳素腺瘤治疗的新的靶点。