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JMJD8是含有JmjC结构域的组蛋白去甲基化酶家族成员之一,该家族成员可对多个组蛋白或非组蛋白赖氨酸位点进行去甲基化修饰,广泛参与细胞内各种生物学进程。过去的研究表明,JMJD8定位于内质网,可与PKM2作用参与调控细胞代谢和血管生成。尽管JMJD8在相关生物学进程中起着重要的作用,但其具体的分子作用机制还尚未报道。本研究以JMJD8介导的AKT相关信号通路为核心,首次揭示了 JMJD8作为一个负调控因子,参与肿瘤细胞增殖、DNA损伤修复以及侵袭和转移多个生物学过程。第一部分:JMJD8参与调控肿瘤细胞增殖和辐射损伤修复DNA双链断裂损伤被认为是辐射导致的最重要的染色质损伤。在本研究中,我们发现在肿瘤细胞中抑制JMJD8的表达促进细胞增殖,并且通过增强非同源末端连接修复关键蛋白Ku70和Ku80的表达减弱电离辐射或化疗药物依托泊苷诱导的DNA双链断裂损伤水平。进一步研究发现,JMJD8通过AKT/NF-κB/COX-2信号通路介导Ku70/Ku80的表达,调控电离辐射和化疗药物诱导的DNA双链断裂损伤修复。表明JMJD8可能是提高肿瘤放化疗敏感性的药物靶点。第二部分:JMJD8影响肿瘤细胞的侵袭和转移上皮间充质转化(EMT)可以诱导肿瘤细胞发生侵袭和转移,是肿瘤恶性化的标志性事件之一。在本研究中,我们发现抑制JMJD8的表达诱导AKT及下游GSK3β的磷酸化激活,提高β-catenin Ser552/Ser675磷酸化水平,降低β-catenin Thr33/37/Ser41磷酸化水平,进而增强β-catenin在细胞中的累积和入核。β-catenin的表达可以激活下游靶蛋白MMP9,c-Myc的表达,促进上皮间充质转化,并最终导致肿瘤细胞的侵袭和转移。我们的工作发现并阐述了 JMJD8通过AKT/GSK3β/β-catenin信号通路调控肿瘤细胞上皮间充质转化的分子机制,解析了 JMJD8影响肿瘤侵袭和转移的新途径,为肿瘤的治疗提出一个新的思路和潜在的生物活性标记物。第三部分:JMJD8调控AKT翻译后修饰影响肿瘤细胞相关生物学进程组蛋白甲基化修饰相关的酶不仅可以调控组蛋白的甲基化水平,也可以参与非组蛋白的甲基化修饰。在本研究中,我们发现JMJD8通过调控SETDB1介导的AKT甲基化修饰影响AKT的膜定位和激酶活性。在JMJD8敲低细胞中,由SETDB1介导的AKT1 K142的三甲基化修饰可以促进AKT膜转运,进而促进PDK1与甲基化的AKT1的结合并诱导其磷酸化激活。此外,三甲基化修饰的AKT K142可以招募JMJD2B,JMJD2B作为正调控因子,促进AKT介导的β-catenin磷酸化修饰。本研究表明,JMJD8通过调控AKT翻译后修饰影响肿瘤相关生物学进程,指出组蛋白去甲基化酶JMJD8作为一个潜在靶向位点,用于肿瘤治疗的重要意义。上述研究结果揭示了组蛋白去甲基化酶JMJD8在细胞增殖、DNA损伤修复和肿瘤侵袭与转移过程中的重要作用,为肿瘤的早期诊断和治疗提供新的标记物和药物靶点。