论文部分内容阅读
在不对称合成领域,金属-有机联合催化策略兼具金属催化和有机催化双重优势,在手性药物及其中间体合成中具有重要的作用,近年来受到国内外学者的广泛关注。目前该催化模式被广泛地应用于一些不对称催化反应中,表现出优异的催化效果,尤其是在某些挑战性底物的反应中,金属-有机双功能催化更显示出了其独特的催化效果。近年来,国内外文献中已有许多研究报道不对称Henry反应,然而能够将不同种类的硝基烷烃扩展到不同醛中,适应宽范围底物的催化体系报道相对较少,发展结构新颖的、高普适性、适合工业化生产的催化体系依然是该反应研究面对的巨大挑战之一。本课题以廉价易得的氨基酸为起始原料,合成五种新型氨基酸类Schiff碱配体。另外,还以环己二胺为原料,合成新型硫脲-Salen配体。将实验所得的六种新型手性配体与无水醋酸铜配位形成新型金属-有机双功能手性催化剂,应用于催化不对称Henry反应,取得了优异的催化效果。本论文包括以下研究内容:1.以五种氨基酸为初始原料,经Boc保护氨基,酰胺化,脱Boc保护,羰基还原,随后再与3,5-二叔丁基水杨醛缩合得到了五种新型手性Schiff碱配体70,71,72,73和74。所有新化合物的结构经过1H NMR、13C NMR和H RMS表征。其中经筛选得到的最优配体73经过X-单晶衍射进一步确定了空间构型。另外,以环己二胺为起始原料,通过缩合反应得到两个不同的Schiff碱,随后引入硫脲基团,形成新型硫脲-Salen配体85,其结构经过1H NMR、13C NMR和H RMS表征。2.将新合成的Schiff碱与Cu(OAc)2配位后得到新型催化剂,考察其在催化醛与硝基烷烃的不对称Henry反应中的催化效果。通过条件筛选得到Cu(Ⅱ)/Schiff碱配合物73组成的最优催化体系。结果表明,与已报道的催化模式相比较,新构建的催化体系具有如下优点:一是底物适用性更加广泛,不仅对常见的硝基甲烷、硝基乙烷有优异的催化效果,而且对1-硝基丙烷及2-硝基丙烷也能达到良好的催化效果。二是底物醛的范围也被成功地扩展至含芳环、杂环、稠环、稠杂环、脂肪环、脂肪族的醛以及肉桂醛等七类不同的醛,共计得到117个手性β-硝基醇产物,可获得高达99%的对映选择性及96%的化学产率。3.对上述催化剂在不对称Henry反应中的反应机理进行了初步研究。通过对配体结构的研究结合相关文献,我们提出了反应的手性诱导过渡态模型。同时通过控制实验,核磁滴定及高分辨质谱等多种方法对过渡态模型的合理性进行了初步验证。此外,我们对通过该催化体系获得的手性β-硝基醇产物90a进行了转化研究,经过还原与环合,得到了重要的手性药物中间体及精细化工原料92。研究结果表明,所设计合成的氨基酸衍生的金属-有机双功能手性催化剂能够高效、高对映选择性地催化不对称Henry反应。催化剂合成的原料廉价易得,工艺路线简便,产物纯化方便,适于工业化生产。催化反应中催化剂用量低,催化效率高,催化体系对环境友好,底物适用性广泛,合成的手性β-硝基醇产物具有广泛的应用前景。该催化体系的构建为发展金属-有机双功能催化剂提供了新的发展思路,为不对称Henry反应提供了催化策略,具有重要的理论价值和意义。