皮肤痘疮样斑状萎缩(Atrophia maculosa varioliformis cutis，AMVC)是一种少见的皮肤病，1918年Heidingsfeld首先描述并命名。此后近86年内国外共有25例个案报道。本病主要在青春期发病，皮疹数目随年龄逐渐增加，临床表现为面部非炎性斑状萎缩和永久性瘢痕，对患者身心健康会产生较大的影响。大部分文献报道其病理表现为表皮凹陷，真皮内弹性纤维减少。本病病因和发病机理至今不清，从病理资料分析，大部分作者认为其主要发病机制在于弹性纤维病变，与Morfan综合征，皮肤松弛征(Cutis Laxa)等具有类似之处。目前OMIM将其列为遗传性皮肤病(编号601341)，可能为常染色体隐性遗传。也有作者推测本病与环境因素有关。其中2篇报道皮肤痘疮样斑状萎缩合并肝外胆道闭索和皮肤肢端肥厚症，然而两种疾病之间是否存在内在联系则不清楚。经文献检索目前国际上未见有对其致病基因定位和克隆的报道。北京协和医院皮肤科的一个研究小组于2004年1月份门诊遇到一例本病患者，根据其病史、临床表现、病理变化和弹力纤维染色诊断皮肤痘疮样斑状萎缩，我们通过实地进行了遗传流行病学调查，发现其家族中共有9例同样患者，其中男性3例，女性6例，显示具有明显的常染色体显性遗传的特征，同时采集了其家族成员的血样标本。基于以上的工作，我们与国家人类基因组北方研究中心合作先期进行了初步探索性实验，采用微卫星遗传标记进行全基因扫描，通过连锁分析的方法将该病的致病基因初步定位于第7号染色体短臂的D7S493和D7S502之间，遗传范围约为44cM，最大LOD值为3.01(θ=0)。在这个44cM的巨大区域内我们又选择19个杂合度高的微卫星遗传标记进行精细定位，尽可能缩窄致病基因的所在范围，通过连锁分析和单体型构建提示致病基因可能位于d7s2548和d7s2506之间，遗传距离为8.1cM。通过这项实验室工作同样印证了该病具有常染色体显性遗传特点，并且为下一步寻找AMVC的致病基因和揭示AMVC及其一类疾病的发病机理提供了可能。经过全基因扫描，我们将AMVC致病基因初步确定在8.1 cM大小区域内，其内约有56个已知、假定基因。结合文献分析发现其中不含弹性纤维的结构基因，根据文献检索首先确定TBRG4、RAMP3、IGFBP3、IGFBP1和TNS3等5个功能初步明确的基因为候选基因，进行了这些基因的外显子和剪接区部分克隆和测序来检测突变，除发现一些已知的SNP外，迄今尚未确认与疾病相关的基因突变。总之，本研究的科学意义在于利用这一珍贵家系资料和初步的致病基因定位结果，为下一步缩小基因定位范围和筛选出致病基因打下了基础，从而为以后进行功能研究、基因诊断和治疗提供了可能。另外，为进一步全面了解弹性纤维这一类病变的分子基础提供有力的补充。特别是对探讨临床表现程度有异质性的一组疾病的分子基础，具有重要的意义。