最近研究表明,维甲酸受体相关孤儿受体(ROR)作为一个重要的纽带在对昼夜节律和代谢基因及代谢综合征的调控之间发挥着重要的连接作用。作为配体依赖性的转录因子,ROR在肥胖和新陈代谢疾病,例如脂肪变性、脂肪组织相关的炎症反应、胰岛素抵抗和自身免疫病等方面可以作为重要的药物靶点。维甲酸受体相关孤儿受体RORγ作为ROR的一个亚型,它在多种生理过程中发挥着重要的作用,包括发育、炎症反应、生理节律和脂类新陈代谢。RORy在肝脏、脂肪和骨骼肌等许多组织中表达。在哺乳动物的淋巴和胸腺中RORγ也有表达。本课题采用原核表达方式表达目的蛋白RORγ-LBD,再通过镍柱亲和层析、凝胶过滤层析等蛋白纯化方法得到纯净的目的蛋白,用于生物活性测试。本次研究中,我们从ChemDiv小分子库购买得到了 12000个小分子,通过蛋白热稳定性实验(TSA)测试这12000个小分子稳定蛋白的能力,测试得到24个有温度变化的小分子,选择ΔTm最大的小分子CD9(ΔTm = 5.7℃)作为先导化合物。在CD9的结构基础上进行优化。通过构效关系研究、药物化学方法得到了75个衍生物。再用AlphaSrceen筛选方法、TSA和Luciferase报告基因实验等生物学方法对衍生物进行活性评估。部分衍生物具有较好的抑制活性。最有效的化合物5、30和31的抑制活性IC50为70-950nM。高于CD9近60倍。因此,可以以这些化合物为出发点进一步研究开发具有潜力的RORy抑制剂,从而达到治疗相关疾病的目的。