肝癌是我国最常见的消化道肿瘤之一,是一种恶性程度高、浸润和转移性强、先天性耐药的癌症,现有的治疗方法如手术、放疗、化疗效果均不理想,但药物治疗仍是肝癌尤其是有肝外转移或有肝内扩散肝癌的主要治疗手段。现有的抗肝癌药物仍存在反应率低、对正常组织毒副作用大等缺点,解决此类问题的关键是发现和确定有效的药物作用靶点,研发针对该靶点的新药。肝癌发生与发展的分子机理研究的深入促进了抗肝癌靶向性药物的鉴别。发展抗肝癌靶向性药物的关键是继续寻找新颖的尤其是与肝癌相关的特异性靶点,目前一些与肝癌密切相关的特异性基因、特殊受体或酶可望成为肝癌化疗的靶点。针对这些靶点进行合理的药物设计,有可能发现新颖的抗肝癌靶向性药物。氮芥类药物在抗肝癌的治疗中也存在类似的缺点,为了提高氮芥类化合物对肝肿瘤细胞的靶向性,降低氮芥类化合物的毒副作用,本课题研究的是利用乙酰基保护的葡萄糖三氯乙酰亚胺酯、乙酰基保护的乳糖三氯乙酰亚胺酯作为糖基的供体,对硝基苯酚作为糖基的受体,在BF3?Et2O催化下生成两种含乙酰基保护的β-对硝基苯糖苷。两种糖苷被锌粉还原,得到的两种乙酰基保护的β-对氨基苯糖苷与环氧乙烷反应,生成的目标化合物为两个乙酰基保护的苯氮芥葡萄糖衍生物和两个乙酰基保护的苯氮芥乳糖衍生物。以此为研究对象,展开了体外抗肝肿瘤活性研究,筛选出适合于分子靶向治疗的前药,为应用糖基化芳香族氮芥衍生物靶向治疗癌症奠定基础。本论文的主要结果如下:1、通过大量实验筛选出三氯乙酰亚胺酸酯作为供体(Schmidt法)来做为合成糖苷的方法,在国内外首次合成了两种苯氮芥衍生物:苯氮芥葡萄糖衍生物和苯氮芥乳糖衍生物,成本相对较低、产率较高。经HPLC鉴定合成的两种苯氮芥衍生物纯度良好,并通过核磁鉴定了这两种化合物的结构。2、通过体外毒性实验可知,新合成的苯氮芥葡萄糖衍生物7a和苯氮芥乳糖衍生物7b对正常细胞3T3和vero细胞的抑制率较氮芥明显减小,说明氮芥,衍生物毒性较低,为其抗肿瘤的应用提供了先决条件。3、通过大量的体外抗肝癌7721细胞的实验研究得出,苯氮芥葡萄糖衍生物7a和苯氮芥乳糖衍生物7b在体外都有抗肝癌7721细胞的活性,且7b的抗肝肿瘤活明显高于7a。苯氮芥葡萄糖衍生物7a作用48h的IC50=64μg/ml,而苯氮芥乳糖衍生物7b作用48h的IC50=45μg/ml,因为苯氮芥乳糖衍生物7b带有半乳糖基的配体,可以与肝细胞表面半乳糖受体结合,所以肝细胞成为苯氮芥乳糖衍生物7b的靶位,故它的抑制率明显高于苯氮芥葡萄糖衍生物7a的抑制率,说明苯氮芥乳糖有可能成为肝靶向性治疗的药物。4、本文以人肝癌细胞株7721为模型来探讨苯氮芥葡萄糖衍生物和苯氮芥乳糖衍生物的抗肿瘤作用机制。经过从形态学、细胞周期及基因水平等方面进行了研究,探讨苯氮芥葡萄糖衍生物和苯氮芥乳糖衍生物抗肿瘤作用机制。苯氮芥乳糖衍生物7b和苯氮芥葡萄糖衍生物7a都能诱导肝癌7721细胞产生凋亡,从流式细胞术中我们发现这两种氮芥衍生物使肝癌7721细胞休止于G0/G1期,抑制细胞从G1期进入S期从而抑制肿瘤7721细胞DNA的合成,从而抑制7721的生长。通过细胞的分子机制探讨可知,糖基化苯氮芥衍生物7a和7b诱导肝癌7721细胞产生凋亡的机制可能是通过上调bax基因的表达,下调bcl-2的基因表达,来诱导细胞线粒体细胞色素C释放,最终使caspase-3蛋白酶活性增加来实现对肝癌7721产生凋亡的。