众所周知,肿瘤组织和正常组织之间同时存在多种差异,为此各种不同刺激响应性的药物载体被研究出来。然而人体内环境复杂,单一刺激响应性的局限性逐渐暴露了出来,为了进一步提高药物载体对肿瘤部位的靶向性,本文根据肿瘤组织与正常组织之间的pH和GSH浓度的差异,并引入磁性纳米粒子,设计了两种具有双参数联锁响应性的磁性载药纳米凝胶,能够在单一的弱酸性环境或还原性环境中基本不释放药物,而在同时具有弱酸性和还原性的环境中快速大量释放药物。首先,我们以葡聚糖为高分子研究出一种具有联锁药物释放机制的磁性载药纳米凝胶(DOX-loaded nanogel-D)。先将葡聚糖支链末端同时修饰上巯基和以柠康酸酰胺键连接的羧基。将该葡聚糖衍生物与巯基氨基化超顺磁性四氧化三铁纳米粒子,通过静电复合和双硫键连接在一起。在最优条件下,通过平行双交联的方式,成功获得92.8±4.2 nm、饱和磁强度为35.4 emu/g Fe的磁性纳米凝胶。以盐酸阿霉素(DOX)为模型药物,研究其载药纳米凝胶的体外释药行为,结果证实,该纳米凝胶的只有在弱酸性和还原性环境同时存在的肿瘤环境中,可以大量快速地释放药物,而在正常的组织环境中极少的释放。细胞毒性实验结果表明,该纳米凝胶保留了天然高分子的无毒优势,而其载药凝胶可有效抑制宫颈癌细胞HeLa的生长,而对正常组织细胞COS-7的生长抑制则远远弱于DOX,显示其对正常细胞的较低毒性。普鲁士蓝染色实验和激光共聚焦实验均证明该纳米凝胶可以被细胞吞噬并且有效释放药物。H&E染色实验,显示载药纳米凝胶组小鼠的肿瘤坏死部分明显多余DOX组小鼠的肿瘤坏死部分。通过小鼠尾静脉注射的方法,考察其体内抗肿瘤性能,纳米凝胶对肿瘤的抑制率高达67.3%,而DOX对肿瘤的抑制率仅为38.2%,并且小鼠体重均稳定增长表现出健康特征。为了简化以葡聚糖为高分子制备纳米凝胶的复杂试验步骤,缩短实验周期。通过采用巯基化海藻酸钠与巯基氨基化超顺磁性四氧化三铁通过静电复合和双硫键来达到平行交联的目的。实验结果表明该载药纳米凝胶(DOX-loaded nanogel-A)的粒径为122.7±20.3 nm,表面电荷为-29.6±0.8 mV,并且具有超顺磁性。体外药物释放实验结果证明其具有相同的平行药物控释机制。体外细胞毒性实验结果证实其本身保留了天然高分子的无毒优势,而其载药纳米凝胶可有效抑制宫颈癌细胞HeLa和肝癌细胞HepG2,其半数抑制率(IC50)分别为1.01μg/mL和1.57μg/mL,但是对于正常组织细胞Vero,却表现出明显较低的毒性。在体内抗肿瘤实验中,载药纳米凝胶选择性的在肿瘤内部聚集,并且表现出比单纯的DOX更低的毒副作用。与以葡聚糖为基材的载药纳米凝胶相比,这种利用海藻酸钠为基材的载药纳米凝胶同样具有联锁响应性,并且合成步骤更为简单。