细胞坏死曾被认为是被动性的细胞死亡。但是近些年的研究发现，有些种类的细胞坏死也是受调控的程序性细胞死亡。众多的刺激可以引起细胞坏死，其中以TNF及其受体介导的细胞坏死为典型[1]。在TNF受体介导的细胞坏死中，受体相互作用蛋白1（RIP1）和受体相互作用蛋白3（RIP3）起着核心的作用。在TNF激活TNFR后，通过一系列的信号传递，RIP3和RIP1、FADD、Casp8形成复合体，也称为坏死小体(necrosome)。RIP3在坏死小体中被激活，进而和下游的Mlkl等分子相互作用而导致细胞坏死。但是RIP3在坏死小体中如何被激活却不清楚。　　 本文通过质谱技术，鉴定出多个RIP3的磷酸化位点，通过功能性的实验证明了小鼠RIP3第231位苏氨酸和232位丝氨酸的磷酸化是RIP3介导细胞坏死所必需的。该点的磷酸化是RIP3和下游底物Mlkl相互作用必需的，而对RIP3坏死小体的组装却没有影响。此前，有课题组报道了的人RIP3在227位丝氨酸的磷酸化修饰，其对应的是小鼠的232位的丝氨酸磷酸化[2]。围绕着RIP3的磷酸化调控，我们通过质谱技术鉴定了一个和RIP3相互作用的蛋白磷酸酶PPM1B。PPM1B可以抑制RIP3对下游底物Mlkl和Glul的激活。过表达和敲低PPM1B分别可以抑制和促进TNF诱导的细胞坏死。稳定地敲低PPM1B可以使L929细胞在没有TNF刺激下发生自发的坏死。可见，PPM1B是细胞坏死的负调控因子。