恶性肿瘤,又称癌症,是某些正常细胞在内源或外源致癌因子作用下,发生转化形成非正常细胞,进而发展成为肿瘤的一种疾病。由于癌细胞具有快速增殖、分化,易转移、侵袭的特点,癌症难以治愈,是一种具有严重威胁的致死性疾病。目前,癌症的发病率逐年升高,已经发展成为人类生命的首要杀手。如何有效的治愈癌症是现阶段医学领域的一大难题。除了传统的手术、放疗、化疗方法外,一些新兴的癌症治疗方法逐渐涌现出来,如光动力学疗法和光热疗法。癌症的光动力学疗法是指光照激发光敏剂分子后,光敏剂分子吸收光能跃迁至激发态。由于激发态不稳定,光敏剂分子返回基态的过程中会将能量传递给周围的氧气分子或基质,产生活性氧（reactive oxygen species,ROS）,如单线态氧（¹O₂）、羟基自由基（·OH）、超氧阴离子(O₂^·-)等。过量的ROS能与癌细胞内的生物分子（蛋白质、核酸等）相互作用,破坏其结构,进而影响其功能,最终诱导癌细胞死亡,实现癌症治疗的目的;癌症的光热疗法是指光照纳米材料产生热量,使肿瘤区域温度升高,破坏癌细胞功能诱导其凋亡或使肿瘤热消融,从而实现治疗的目的。由于它们具有非侵入性、治疗过程迅速、细胞杀伤效果好、可重复操作等优点,光动力疗法和光热疗法受到广泛关注,并被大量研究。然而,传统的光动力学疗法存在明显不足:激发光多为紫外光或可见光,其穿透能力差且易对正常细胞造成损伤;产生的ROS寿命短（<40 ns）、扩散距离有限（<20 nm）,能够真正发挥功效的ROS数量少;肿瘤组织缺氧,影响ROS的产生;处于自身保护,肿瘤细胞会外排光敏剂分子,这就导致细胞内光敏剂分子浓度低,光照时产生的活性氧浓度低,治疗效果差。对于光热疗法,由于能够产生光热效应的材料自身一般不具备靶向功能,光热治疗因而本身不具备靶向功能,这会产生较为严重的副作用。这些是光动力学疗法和光热疗法在临床应用方面所面临的巨大挑战。近年来,随着纳米技术的飞速发展,纳米材料已经被广泛应用于化学、生物学、医学等各个领域。由于其独特的物理化学性质,在癌症治疗方面,纳米材料也被广泛研究和应用。（1）纳米材料具有特殊的光学性质。如上转换纳米材料可在近红外光激发条件下发射紫外或可见光,并可以通过不同的稀土离子掺杂,发射峰位置可调;金纳米颗粒的吸收峰随粒径大小变化等。（2）纳米材料易修饰。纳米材料表面一般具有活性基团或带有一定电荷,可以通过共价、非共价的方法对纳米材料进行修饰,连接亲水性基团、靶向基团、荧光染料、功能性分子等,来提高其生物相容性,实现靶向定位、标记追踪以及其他特殊功能。（3）纳米材料形貌、尺寸可调。由于不同尺寸的纳米材料在生物体系中具有不同的行为特征,可以根据实际生物学需要,制备不同形貌、不同尺寸的纳米材料。因此,纳米材料为解决光动力学疗法和光热疗法在临床应用方面存在的问题,提供了新的方法和思路。综上所述,发展基于纳米材料的近红外光激发的、细胞器靶向的、能有效防止癌细胞耐药性光动力学治疗体系以及精确靶向并具有肿瘤选择性的光热治疗体系,是较好的癌症治疗解决方案。这是因为,纳米材料具有可修饰性,能够连接各种功能基团且在一定程度上可以防止抗药癌细胞的外排作用;近红外光具有较强的穿透能力;靶向细胞器能使产生的活性氧最大程度靠近目标生物分子,提高ROS利用率;提高靶向性能显著地降低副作用。本论文基于上转换纳米材料、二氧化钛纳米材料、金纳米材料、分子光敏剂、DNA、多肽等,设计制备了一系列纳米光动力学治疗体系和光热治疗体系,来强化癌症的光动力学治疗和光热治疗,具体包括:1.发展了一种新型的近红外光激发的靶向线粒体的纳米光敏剂,基于上转换/二氧化钛核壳结构,通过能量转换,上转换的发射光能被二氧化钛壳层吸收从而激活产生活性氧。当在纳米光敏剂表面修饰线粒体的靶向基团三苯基膦时,可以使活性氧在线粒体富集。在线粒体内过量产生活性氧会引发一系列级联反应,如线粒体通透性转运孔、内膜阴离子通道开放,进而造成线粒体膜电位降低,释放细胞色素C,激活caspase3/7,诱导细胞凋亡。而激活的caspase3/7又能反过来作用线粒体,使线粒体产生活性氧,这样就形成活性氧爆发的多米诺效应,最终导致细胞不可逆凋亡。2.设计合成了细胞核靶向的双光敏剂用来光动力学治疗耐药性癌症。分子光敏剂二氢卟吩e6修饰在纳米光敏剂二氧化钛包上转换纳米颗粒上,然后修饰细胞核靶向的TAT肽用来靶向细胞核。通过选择性地掺杂铒和铥元素,该材料在980 nm的激发下可以产生多种ROS,实现多种功能协同,强化疗效。该纳米光敏剂可以有效地靶向细胞核,并在细胞核中产生活性氧,可以忽略P-糖蛋白的影响直接破坏双链DNA,对细胞造成最直接最严重的杀伤。实验证明此增强的光动力学治疗可以有效治疗耐药性的癌症。3.设计了一种基于化学发光能量传递的光动力学系统用于深层组织转移瘤治疗。在中空介孔二氧化硅表面修饰葡萄糖氧化酶和分子光敏剂二氢卟吩e6,内部装载全氟化碳和双（2,4,5–三氯水杨酸正代酯）草酸酯（CPPO）,并最终包覆一层癌细胞膜。癌细胞膜可实现肿瘤靶向功能,全氟化碳可携带氧气改善肿瘤区域缺氧环境。当纳米材料到达肿瘤组织处,葡萄糖氧化酶能将肿瘤细胞的葡萄糖氧化,同时产生H₂O₂。H₂O₂能与中空介孔二氧化硅装载的CPPO反应,产生化学能激活光敏剂Ce6产生单线态氧,用于肿瘤治疗。同时,消耗细胞内能源物质葡萄糖,协同强化光动力学治疗效果。该方法彻底解决了光动力学治疗中,激发光穿透深度不够的问题,可用于深层组织肿瘤及转移瘤的治疗。4.设计了一种基于α环糊精的金/DNA纳米机器用于肿瘤的光声诊断和光热治疗。两段能够互补配对的DNA分别修饰于两个金纳米颗粒表面,α环糊精通过非共价作用连接于DNA末端亚氨基吡啶上,这能够防止金纳米材料由于DNA的杂交而聚集。当纳米材料通过EPR效应到达肿瘤处时,由于肿瘤微环境呈弱酸性（6.5-6.8）,α环糊精会从DNA末端脱离脱落,进而DNA杂交导致金纳米材料聚集。聚集之后的大尺寸的金纳米颗粒由于具有近红外光区吸收而产生光声信号并具备光热转化能力,可用于肿瘤的同时检测和治疗。该方法有效地解决了光声检测和光热治疗方法本身不具备肿瘤靶向性问题。