【摘 要】
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癌症是造成死亡的一个主要原因,目前癌症的治疗面临许多挑战。纳米医学的发展得益于纳米技术的飞速发展,纳米载体应用于化疗药物的递送和缓控释可克服化疗药物的局限,如水溶性差、毒副作用强以及不具备靶向性。因此,许多应用于肿瘤诊断和治疗的纳米平台应运而生。层状双氢氧化物(layered double hydroxide,LDH)纳米材料由于其化学组成多样、易于制备和同晶取代、高负载量、大小可调等优点,在癌症
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癌症是造成死亡的一个主要原因,目前癌症的治疗面临许多挑战。纳米医学的发展得益于纳米技术的飞速发展,纳米载体应用于化疗药物的递送和缓控释可克服化疗药物的局限,如水溶性差、毒副作用强以及不具备靶向性。因此,许多应用于肿瘤诊断和治疗的纳米平台应运而生。层状双氢氧化物(layered double hydroxide,LDH)纳米材料由于其化学组成多样、易于制备和同晶取代、高负载量、大小可调等优点,在癌症诊断和治疗方面受到了越来越多的关注。然而,由于血液中的各种生物分子与阳离子表面的相互作用,LDH纳米粒子很容易聚集在生理环境和血清中,从而限制了它们在体内的传递,特别是肿瘤的蓄积。因此,LDH纳米粒子必须在生物溶液中保持胶体稳定性。本课题设计利用聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)对LDH纳米片进行功能化处理,聚乙二醇化可以提高纳米材料的生物相容性,使纳米材料的稳定性提高,并能使纳米材料具有血液长循环特性。紧接着通过酰胺缩合反应修饰靶向肽B3int使其具有主动靶向能力。同时负载抗癌药物阿霉素(doxorubicin,DOX)和光热剂吲哚菁绿(indocyanine green,ICG),制备了一种具有双重刺激响应性的纳米递送系统。DOX和ICG的联合使用可显著提高抗癌效果。本论文主要从纳米复合物的制备、表征、药物释放、光热性能及体内外抗肿瘤效果这几个方面进行研究。(1)采用水热法制备层状双氢氧化物纳米片。对原始纳米片进行功能化修饰(H2N-PEG-NH2),再通过酰胺缩合连接靶向肽B3int,最后通过静电吸附作用负载DOX和ICG得到DOX-ICG@LDH-PEG-B3int。在扫描电子显微镜和透射电子显微镜下观察到,制备的LDH纳米片具有规则的正六边形结构,粒径约为68 nm。LDH纳米片上负载药物后,其粒径略有增大,大小约为78 nm,但其形貌未发生明显改变。通过紫外-可见吸收光谱、傅立叶红外变换光谱、热重分析等表征验证了DOX-ICG@LDH-PEG-B3int的成功制备。采用紫外可见分光光度法测得DOX的载药率为18.62%,包封率为89.62%。体外药物释放试验证明DOX-ICG@LDH-PEG-B3int具有p H和近红外(NIR)响应性。光热试验表明DOX-ICG@LDH-PEG-B3int具有浓度依赖性的升温趋势和良好的升温效果,同时具有优异的光热稳定行。(2)DOX-ICG@LDH-PEG-B3int纳米粒子的体外细胞毒性试验结果表明其对肿瘤细胞毒性作用强于游离DOX,而对正常细胞几乎无毒。体外细胞摄取试验结果显示DOX-ICG@LDH-PEG-B3int可以响应肿瘤细胞内微酸环境,从而更容易停留在肿瘤细胞而不是正常细胞内。(3)体内抗肿瘤试验证明,DOX-ICG@LDH-PEG-B3int纳米颗粒可以有效的靶向B16荷瘤小鼠的肿瘤部位。并且DOX-ICG@LDH-PEG-B3int纳米粒子可降低小鼠的全身毒性,延长小鼠的存活时间。H&E染色和TUNEL染色的结果表明DOX-ICG@LDH-PEG-B3int能够严重破坏肿瘤组织而对正常组织几乎无损伤,它可以明显降低因游离药物治疗所带来的全身毒副作用。综上所述,该双重响应性的载药纳米复合物DOX-ICG@LDH-PEG-B3int具有肿瘤微环境响应性,具有主动和被动靶向效果,ICG的加载使其材料具备光热性能。本研究展示了DOX-ICG@LDH-PEG-B3int的体内治疗过程,所提出的具有双重刺激响应性的主动靶向性纳米粒子为癌症治疗提供了一个新方向。
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