济源冬凌草甲素（Jiyuan Oridonin A,以下简称JOA）,是一种从济源冬凌草中提取得到的对映-贝壳杉烯型化合物,具有抗肿瘤作用。JDW312是课题组前期对JOA进行结构修饰得到的活性显著优于母核的衍生物,本论文进一步开展了其单用和与吉西他滨联用的体内外抗肿瘤作用及机制研究。一、采用SRB法考察了化合物JDW312体外对多种肿瘤细胞系的细胞毒作用,结果表明:JDW312对人肺癌细胞（A549、PC9、NCI-H1975）、人胃癌细胞（MGC803、SGC-7901）、人食管癌细胞（TE-1、EC9706、ECA109）、人肝癌细胞（HEPG-2）、人乳腺癌细胞（MCF-7）、人宫颈癌细胞（HELA）和人胰腺癌细胞（SW1990）均显示出良好的抑制作用,优于阳性对照冬凌草甲素,其中对SW1990细胞的抑制活性最佳,IC50可达0.93±0.08μM。二、进行了JDW312对SW1990细胞的抗肿瘤作用及机制研究,结果表明:JDW312可将SW1990细胞阻滞于S期抑制其增殖,可抑制SW1990细胞的迁移,可通过线粒体途径诱导SW1990细胞凋亡,可诱导SW1990细胞自噬并升高其超氧阴离子类活性氧水平;JDW312作用后,SW1990细胞内P21、Cleaved-caspase 9、Cleaved-caspase 3、Bax、p-MEK1/2、p-ERK1/2、LC3B蛋白表达水平升高,同时Cyclin D1、Bc1-2、MEK1/2、ERK1/2、P62蛋白表达水平降低;活性氧清除剂NAC可逆转JDW312对SW1990细胞的增殖、凋亡和自噬作用,并同时逆转相关通路蛋白表达水平。三、进行了JDW312的急性毒性实验,考察了JDW312单用及与吉西他滨联用在体内对SW1990细胞的作用及机制研究,结果表明:JDW312对小鼠的LD50为205.4 mg/kg,其95%可信限为138 mg/kg～257 mg/kg;其在裸鼠体内对SW1990细胞异种移植瘤的抑制率为53.04%,显著优于阳性对照冬凌草甲素组;JDW312与吉西他滨联用在体内对SW1990细胞异种移植瘤的抑制率可达77.52%,优于JDW312和吉西他滨单用组;JDW312在体内上调Cleaved-caspase 3蛋白和LC3B蛋白的表达,下调Ki67蛋白的表达发挥抗肿瘤作用,并且对裸鼠的主要器官无毒性。综上所述,论文开展了新型对映-贝壳杉烯型化合物JDW312的体内外抗肿瘤作用及机制研究,发现其具有良好的抗肿瘤活性,对SW1990细胞的活性最佳,通过升高ROS水平抑制SW1990细胞增殖、诱导细胞凋亡和自噬并影响了相关蛋白作用通路;在体内对SW1990细胞异种移植肿瘤的生长具有显著抑制作用,作用机制与体外一致;与吉西他滨联用表现出明显协同作用。