艾滋病,即获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS),是由人类免疫缺陷病毒(human immunodificiency virus, HIV)感染所引起的以全身性严重免疫缺陷为主要特征、并发一系列机会性感染及肿瘤的致命性传染病。在治疗艾滋病的药物中,非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)普遍具有活性高、选择性强、毒性低等一系列优点。但由于HIV-1病毒的极易产生变异,耐药毒株的频繁出现成为临床药物治疗的一大难题,因此开发新型抗耐药性AIDS治疗药物己成为该领域研究的当务之急。取代嘧啶酮类(DABO)和二芳基嘧啶类(DAPYs)衍生物是两类非常重要的高效、高选择性、抗耐药性较好的新型的HIV-1NNRTIs。它们对抗HIV活性和选择性很高,且对多种变异株也具有很强的抑制作用。尤其是最新一代的DAPY类衍生物,迄今为止已经有两个此类化合物成功上市。本课题在结合以上两大类含嘧啶环MNRTIs结构特点、结合模式和构效关系的基础上,对DABOs类母环及其上取代基进行结构改造。按照生物电子等排体药物设计原理,以噻二嗪二羰基环代替DABOs中嘧啶羰基环,试图构建起氢键形成能力更强的噻二嗪二酮杂环结构主体。同时采用DABO以及DAPY类抑制剂的高活性取代基,指导两个取代延伸π电子体系(探讨间距与芳香性)的结构多样性的修饰；并保持DAPY类的结构特点,使分子具有适当的柔性。其中3-位选取了各种取代的苯胺、苄胺、苯乙胺以及单取代或双取代的脂肪胺作为取代基团。试图探讨碳链长度以及芳环上各取代基空间位阻和电性效应在活性方面所起的作用。5-位取代基选用了苯环及空间体积较大的萘环,旨在增加与该区域与Tyrl81、Tyrl88等氨基酸的π-π堆积作用,提高诱导形成NNIBP的能力；亦希望与保守性氨基酸Trp229、Phe227产生相应的疏水作用,增强对耐药株的抑制能力。由此构建起两类共50个新型的3,5-二取代1,2,6-噻二嗪-1,1二酮类衍生物。我们使用计算机辅助设计软件Sybyl-X1.1对所设计的化合物库进行了对接和虚拟打分,发现多个化合物分值接近原有配体TMC125。通过对所设计化合物与疏水口袋的结合模式进行模拟,发现新设计的分子与原有配体叠合较好,基本保持了与疏水口袋中关键氨基酸的相互作用,并且新设计的母环中砜基的氧原子与赖氨酸101之间能够形成一个新的氢键作用,有可能增强了分子与逆转录酶的结合效能。两类目标化合物的合成分别以苯乙酰氯和萘乙酸为原料,与麦氏酸经过酰化反应生成5位取代的麦氏酸衍生物,随后与磺酰胺进行环合生成关键中间体,用三氯氧磷将母环3-位的羰基转化为C1,最后用脂肪胺及各种取代的苯胺、苄胺或苯乙胺亲核进攻噻二嗪生成目标产物。所合成50个化合物均进行了光谱确证。生物活性测试方面采用了色度法逆转录酶活性测定实验,对选取的15个代表性目标化合物的抑制逆转录酶的能力进行了测试。从初步酶水平活性研究结果来看,此系列中各化合物活性差异较大,从uM水平到以上均有分布。其中活性最好的两个化合物Ih与IIh的IC50分别达到5.39uM和1.54uM,与阳性对照药物NVP(1.50uM)和TMC125(0.55uM)相近或相当。根据现有的数据可知,噻二嗪母环3位取代基对活性影响较大。其中活性方面,苯胺>苄胺>环丙胺>苯乙胺,可见用较长的碳链连接氮原子与芳香环对于活性的影响是负面的。在苯胺上进行各种取代,其活性大小是对位取代的化合物活性较好,大于间位,邻位活性较低。对位取代基中,活性序列为：氰基>氯>甲氧基>溴>磺酰胺基。在5位的取代基的同样对活性产生影响,从结果对比来看,萘环比苯环更有利于活性的提高,但它们仍处在同一个数量级上。所有50个目标化合物体外细胞水平抗HIV活性筛选均采用MMT法,包括抗HIV-1野生型和多个临床常见耐药株的抑制活性,数据近期即将获得。总之,本课题在结合DABO和DAPY两大类含嘧啶环NNRTIs结构特点、结合模式和构效关系研究的基础上,根据生物电子等排体药物设计原理,设计并合成了两个系列共计50个结构全新的3,5-二取代-1,2,6-噻二嗪-1,1-二酮衍生物,并经光谱分析确证。体外酶水平测试发现若干化合物对野生型HIV-1逆转录酶表现出良好的抑制活性。本研究开拓了一类以噻二嗪结构为母核的新型非核苷类逆转录酶抑制剂,发现了具有进一步研究价值的两个化合物Ih与IIh。同时,分子对接研究初步预测了其结合模式,在一定程度上验证了构效关系,在本研究的基础上我们提出了进一步结构修饰的思路。