目的:强迫症是一种常见难治的非精神病性障碍,其发病原因复杂,目前普遍认为是多基因的传递模式,即由多个微效基因协同并与环境因素共同作用导致的疾病。强迫症的全基因组关联研究(GWAS)[包括单核苷酸多态(SNP)和CNV全基因组关联]至今还未见报道,本研究对汉族早发性强迫症进行CNV和SNP的全基因组关联研究并在较大样本中进行验证,探索拷贝数变异在强迫症病因中的作用。同时,强迫症是一种异质性障碍,本研究主要比较中国人群早发强迫症与晚发强迫症的特征,进一步比较早发性和晚发性强迫症的差异及可能机制。同时评估早年创伤经历,探讨遗传变异与早年创伤交互作用在强迫症发病中的作用。　　方法:病例组来自2007-2011年在上海市精神卫生中心心理咨询门诊就诊的符合DSM-Ⅳ强迫症诊断标准的患者,共入组602例,其中男性339例,女性263例,506例来自广告招募的健康对照。　　采用Affymetrix Genome-Wide Human SNP Nsp/Sty6.0芯片(包含906,600SNPs和945,826 CNV探针)对30例男性早发性强迫症和30例年龄性别相匹配的健康对照DNA样本进行了全基因组基因分型。用Genotyping Console软件从CEL,文件中得到CNState(DNA拷贝数),Affymetrix GeneChip SNP6.0.QC软件进行质量控制,STRUCTLIRE version2.2软件进行人群分层分析。卡方检验比较不同拷贝数变异的频率分布在病例和健康对照两组中是否具有统计学差异,用FDR方法多重检验校正。　　挑选芯片阳性发现的两个区域,对照公共数据库,对其对应基因的拷贝数变异在580例强迫症和506例健康对照中进行验证,主要采用实时定量PCR对两区域的拷贝数缺失和扩增进行检测。采用ETI-SF量表对其中的326例强迫症和480例健康对照进行早年创伤经历的评定。应用Mann-Whitney非参数检验和spearman相关分析两个基因拷贝数变异、早年创伤与强迫症发生发展的关系。同时,比较早发性强迫症和晚发性强迫症在基因拷贝数变异和早年创伤经历的差别。最后多因素logistic分析强迫症相关的病因机制,并应用GMDR软件进行了基因和环境交互作用在强迫症发生中作用进行分析。　　结果:1)全基因组关联芯片研究:病例和对照组年龄无差异(p=0.09),且均不存在人群分层现象(λ=1.0056)。通过应用Affymetrix GeneChip SNP6.0.QC软件进行质量筛查后,1809088个SNP位点进入统计分析,其中常染色体位点1716863个,X染色体位点84080个,将在所有样本中的常染色体CNState=2的位点过滤,过滤后的位点一共是70245个,其中在病例组和对照组有显著差异(p＜0.00011的基因拷贝数变异位点共81个,合并相邻区域后,7个区域在患者和对照中具有统计学差异,其中最明显的两个区域为1p31.1和20p13。1p31.1区域上相关的基因是编码神经生长调节因子的NERG1,10/30例患者出现了该区域拷贝数的扩增,健康对照中则未发现。20p13区域上相关的基因是编码信号调节蛋白的SIRPB1,有13/30病例出现了该区域拷贝数的缺失,而健康对照中未发现。　　2)验证实验:定量PCR对两区域的拷贝数缺失和扩增在580例强迫症和506例健康对照中进行了检测,证实了芯片研究的结论,其中1p31.1区域的NEGR1基因在病例组存在较多的拷贝数扩增(t=7.03,p＜0.001);20p13区的SIRPB1基因在强迫症患者中出现较多的拷贝数缺失(t=-12.85,p＜0.001),且与晚发组相比,早发性强迫症出现拷贝数缺失更显著,两组之间差异有统计学差异(平均差值为0.67(SD=0.28),p=0.017)。　　3)相对于对照组,强迫症患者早年创伤量表总分更高(3.21±3.28 vs.3.90±3.27,p＜0.001),而且四个维度得分也均高于对照组,男女性别经历的创伤种类及数量上无明显差异,但是女性强迫症患者性创伤多于女性患者(0.33±0.69vs.0.16±0.45,p=0.049)。与晚发组相比,早发性强迫症经历更多的早年创伤(除了性创伤外),两组之间差异有统计学差异(p值均小于0.01)。　　4)NEGR1基因拷贝数扩增和SIRPB1基因拷贝数缺失与Y-BOCS评分存在显著的正相关,早年创伤总分及各维度分值(除外性创伤)与强迫症患者的起病年龄成负相关(p≤0.001)。Logistic回归分析发现性别,NEGR1基因,SIRPB1基因,及情感创伤在强迫症发病中起到重要作用。　　5)通过GMDR软件对基因.环境交互作用的研究,发现最优模型为情感创伤*SIRPBl*NEGR.1构建的交互模型,因为其交叉检验一致性高(10/10),检验样本准确度较高(0.75),该交互作用的危险度OR值为11.08(95％CI=2.34,52.54),两组间卡方检验也是有显著差异(X2=9.79,p=0.002)。　　结论:1p1.1和20p13区域的拷贝数扩增和缺失与强迫症发病相关,这两个区域中的NEGR1和SIRPB1在神经发育、神经细胞生长、神经可塑性以及信号转导方面有重要作用,可能是强迫症的新候选基因;强迫症患者有较多的早年创伤经历,且经历越多,其起病年龄越早;基因拷贝数变异和早年创伤经历存在显著交互作用,且在强迫症发生发展中起到重要作用;早发性和晚发性强迫症在临床特征及发病机制上存在很大差异,表明早发性强迫症可能是强迫症的独立亚型,从而为强迫症(特别是早发性)的病因研究及防治提供新依据。