研究背景全球2型糖尿病(T2DM)发病率正在迅速上升,已成为严重威胁人类健康和生存的社会性问题。2019年国际糖尿病联盟(IDF)发布的数据显示,全球成人糖尿病(DM)患者约4.63亿,其中我国DM患者已达到1.16亿,是全球患病人数最多的国家。糖尿病前期(pre-DM)人群数量更为惊人,已成为DM的庞大后备军。已有充分证据表明,有效干预pre-DM人群可明显减少其进展为DM的风险。因此,及时发现pre-DM人群并对其进行有效管理是预防DM发生的关键。目前,国际上DM诊断标准并不统一,主要包括世界卫生组织(WHO)1999年版和美国糖尿病协会(ADA)2010年版诊断标准。我国最新的《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》仍然采用WH01999诊断标准,而ADA2010诊断标准是否适用于中国人群尚待进一步研究。因此,有必要在中国人群中比较WHO1999诊断标准和ADA2010诊断标准的差异,探索适合中国人群的HbA1c诊断切点。2019年,《Science》杂志发表评论员文章“Dubious diagnosis”对ADA诊断标准中pre-DM概念提出质疑,认为pre-DM本身的危害微乎其微,每年不足2%的人进展为DM,几乎没有额外心血管病风险,但却创造了数以百万的新患者,是个“人造的病”。近期一项研究显示,巴西成人pre-DM(ADA标准)患病率高达59%,而随访3.7年后发现,符合IGT、WHO-IFG定义的pre-DM人群DM发病风险更高。我国4C研究经过近5年的随访发现,只有符合IGT定义的pre-DM人群DM、心血管事件风险显著升高。通过上述两个研究我们可以观察到,ADA标准pre-DM人群纳入了部分WHO标准定义为糖代谢正常(NGT)的人群,这可能是其未来发生DM风险较小的原因。因此,我们需要探索的pre-DM标准,应该是能够准确识别未来进展为DM的高风险人群,进而早期干预,以延缓其进展为DM的进程。第一部分WH01999与ADA2010糖尿病诊断标准在中国成人的应用比较目的本研究在中国成人中比较WH01999诊断标准和ADA2010诊断标准的应用差异,并分析不同血糖水平分层后各组人群的糖代谢特点及胰岛β细胞功能、胰岛素抵抗状态,为探索适用于中国成人的DM和pre-DM诊断标准提供理论依据。方法基于中国T2DM患者肿瘤发生风险的流行病学(REACTION)研究山东大学齐鲁医院分中心的人群数据,本研究纳入8,239名社区中老年居民(其中5,496名女性)为研究对象。所有受试者在禁食过夜后进行HbA1c和口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。根据WHO1999和ADA2010诊断标准进行糖代谢状态的分类,比较不同糖代谢状态人群的临床特点、DM及pre-DM患者的血糖构成比例、不同血糖水平分组的人群构成及糖代谢特点。所有统计分析均使用R和Empower Stats软件进行,采用双侧检验,以P<0.05为差异具有统计学意义。结果1、与WHO1999诊断标准相比,采用ADA2010诊断标准时NGT组比例降低67.03%,pre-DM组比例增加214.58%,新诊断DM组比例增加60.02%。2、无论采用WHO1999诊断标准还是ADA2010诊断标准,三组人群(即NGT组、pre-DM组和新诊断DM组)的年龄、体重指数(BMI)、腰围(WC)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、心率(HR)、空腹血糖(FBG)、服糖后2小时血糖(2hPG)、HbA1c、空腹胰岛素水平、HOMA-IR指数、肌酐(Cr)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、谷酰胺转肽酶(GGT)均呈现递增趋势,HOMA-β指数和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)呈递减趋势。3、在诊断DM时,ADA2010诊断标准中HbA1c≥6.5%使DM患病率增加60.02%;在诊断pre-DM时,仅满足ADA-IFG但不满足WHO-IFG使pre-DM患病率增加29.22%,而仅满足HbA1c5.7-6.4%贡献122.06%的增长,同时满足二者贡献63.30%的增长。4、以FPG分组时,随FPG升高,受试者的2hPG、HbA1c、HOMA-IR指数逐渐增高,HOMA-β指数逐渐降低;以2hPG分组时,随着2hPG升高,受试者FPG、HbA1c、HOMA-IR指数逐渐增高,HOMA-β指数逐渐降低;以HbA1c分组时,随着HbA1c升高,受试者FPG、2hPG、HOMA-IR指数逐渐增高,HOMA-β指数在HbA1c<5.7%人群与HbA1c 5.7-6.4%人群之间的差异无统计学意义,而HbA1c≥6.5%人群比HbA1c<5.7%人群及处于5.7-6.4%人群均明显降低。结论与WH01999诊断标准相比,采用ADA2010诊断标准明显增加中国成人DM及pre-DM患病率,有必要进一步探讨适合中国成人的DM及pre-DM诊断标准。第二部分HbA1c对中国成人糖尿病和糖尿病前期的诊断价值目的目前,欧美国家逐渐认可采用HbA1c 6.5%诊断DM,但中国人群HbA1c的诊断切点尚不明确。本研究在中国成人中评估了 HbA1c对DM和pre-DM的诊断价值,探讨适合中国成人的HbA1c诊断切点。方法基于REACTION研究山东大学齐鲁医院分中心的流行病学调查数据,本研究纳入8,239名社区中老年居民(其中5,496名女性)为研究对象。所有受试者在禁食过夜后进行HbA1c和OGTT。采用WH01999诊断标准定义DM和pre-DM。采用平滑曲线拟合分析 HbA1c 水平与 DM、pre-DM 的相关性。采用受试者工作特征(ROC)曲线评估HbA1c对DM和pre-DM的诊断价值,最佳诊断切点定义为ROC曲线上具有最大约登指数的点。所有统计分析均使用R和Empower Stats软件进行,采用双侧检验,以P<0.05为差异具有统计学意义。结果1、校正性别、年龄后,HbA1c与DM呈现出良好的曲线正相关关系,特别是在HbA1c 6-8%范围内,几乎成直线上升趋势;HbA1c与pre-DM的相关性不如DM显著,但在HbA1c 5.5-7%范围内也呈现出直线上升趋势。2、HbA1c诊断DM的价值较高,ROC曲线下面积(AUC)0.857(95%CI,0.841-0.873);而诊断pre-DM的价值相对偏弱,ROC曲线AUC 0.681(95%CI,0.666-0.697)。HbA1c诊断DM的最佳切点为6.3%,其敏感性为72.2%、特异性为85.9%、阳性预测值为0.379、阴性预测值为0.963、约登指数为0.581;HbA1c诊断pre-DM的最佳切点为5.9%,其敏感性为64.5%、特异性为63.5%、阳性预测值为0.317、阴性预测值0.867、约登指数为0.280。3、采用HbA1c新切点后,DM患者由880人(10.68%)增加为1,919人(23.29%),pre-DM患者由1,564人(18.98%)增加为2,696人(32.72%),正常糖代谢人群由 5,795 人(70.34%)减少为 3,624 人(43.99%)。4、HbA1c 5.9-6.3%组平均HOMA-β指数较HbA1c<5.9%组略有升高,而HbA1c≥6.3%组平均HOMA-β指数较另两组均明显降低。三组人群的平均HOMA-IR指数呈逐渐升高趋势。结论在中国成人中,HbA1c对DM的诊断价值较大,而对pre-DM的诊断价值较弱。HbA1c诊断DM的最佳切点是6.3%,诊断pre-DM的最佳切点是5.9%。第三部分糖尿病前期诊断指标预测糖尿病风险的价值评估目的我们前期横断面研究发现,在中国成人中HbA1c诊断DM的最佳切点为6.3%,诊断pre-DM的最佳切点为5.9%。但是,该研究没有提供足够的证据证明HbA1c可用于预测未来DM风险。因此,我们进行了一项回顾性队列研究,以明确中国成人DM的年发病率并评估HbA1c对进展为DM风险的预测价值。方法基于REACTION研究山东大学齐鲁医院分中心的流行病学数据,本研究共纳入基线非DM且已完成3年随访的2,778名受试者为研究对象。所有受试者在基线和3年随访时均进行HbA1c和OGTT。采用WH01999诊断标准定义DM和pre-DM。评估不同HbA1c临界值对未来DM风险的预测价值。采用平滑曲线拟合方法分析FPG、2hPG和HbA1c水平与3年后进展为DM风险之间的相关性。采用卡方检验计算相对危险度(RR)。采用ROC曲线评估FPG、2hPG和HbA1c对进展为DM的预测价值,最佳诊断切点定义为ROC曲线上具有最大约登指数的点。所有统计分析均使用R和Empower Stats软件进行,采用双侧检验,以P<0.05为差异具有统计学意义。结果1、随访3年后,7.53%(210/2,778)的受试者进展为DM,据此估计DM年发病率为2.51%。其中,糖耐量正常(NGT)受试者中有4.49%(100/2,227)和pre-DM受试者中有19.61%(110/561)进展为DM。2、校正性别、年龄后,pre-DM进展为DM的相对风险是NGT受试者的5.188倍(p<0.001)。与HbA1c≤5.6%的受试者相比,HbA1c在5.7-5.8%、5.9-6.2%、6.3-6.4%和≥6.5%的受试者中,进展为DM的RR分别为1.057、2.281、4.976和14.495。但是,HbA1c 5.7-5.8%组与HbA1c≤5.6%组受试者进展为DM的RR差异没有统计学意义(p=0.855)。3、通过平滑曲线拟合分析,FPG、2hPG和HbA1c与3年后进展为DM风险均呈正相关。4、FPG、2hPG和HbA1c预测3年后DM的ROC曲线AUC分别为0.752(95%CI,0.718-0.787)、0.710(95%CI,0.671-0.748)和0.756(95%CI,0.720-0.793)。FPG6.1mmol/L、2hPG7.8mmol/L均表现为较低的敏感性和较高的特异性,而HbA1c 5.7%、5.9%均表现为较高的敏感性和较低的特异性。HbA1c 5.9%的约登指数0.351是四个指标中最大的,表明HbA1c 5.9%是相对更好的预测进展为DM风险的诊断切点。结论HbA1c>5.9%可能在预测进展为DM风险方面具有更高的准确性,可作为中国成人pre-DM的诊断切点。第四部分基于列线图预测中国成人3年后进展为糖尿病的风险目的目前,国际上pre-DM诊断标准并不统一,基于不同标准的pre-DM人群差异很大。理想的pre-DM标准,应该是能够准确识别未来进展为DM的高风险人群。本研究通过分析中国成人DM发病的危险因素,构建预测进展为DM风险的列线图模型,为临床早期甄别DM高风险人群提供定量预测工具。方法基于REACTION研究山东大学齐鲁医院分中心的流行病学数据,本研究共纳入基线非DM且已完成3年随访的2,778名受试者为研究对象。所有受试者在基线和3年随访时均进行HbA1c和OGTT。采用WHO1999诊断标准定义DM。所有参与者随机分为建模队列(75%)与验证队列(25%),其中以建模队列构建评估进展为DM风险的预测模型,再用验证队列验证新建模型的预测效率。根据AIC信息准则,采用Logistic回归模型方法构建预测进展为DM风险的列线图。应用ROC曲线评价列线图对进展为DM风险的预测价值。采用决策曲线分析法以确定预测模型的临床实用性。所有统计分析均使用R和Empower Stats软件进行,采用双侧检验,以P<0.05为差异具有统计学意义。结果1、经过3年随访,2,788名参与者中有210名进展为DM,其中建模队列2,094人中有150人进展为DM,验证队列494人中有60人进展为DM。2、在建模队列中,单因素Logistic回归分析显示年龄、BMI、SBP、FPG、2hPG、HbA1c、Cr、LDL-c、TG、ALT、AST、GGT 是 DM 的危险因素,女性、HDL-c是DM的保护因素;多因素Logistic回归分析显示仅年龄、FPG、2hPG、HbA1c是DM的独立风险因素。3、以上述四个因素为自变量构建预测进展为DM风险的列线图,其预测方程为Y=-20.64249+0.02096*A GE+1.22554*FPG+0.13925*2hPG+1.50102*HbA1c。4、在建模队列中构建的列线图的ROC曲线AUC为0.825(95%CI,0.787-0.864)、最佳切点为-2.109、敏感性68.00%、特异性86.32%、阳性预测值27.72%、阴性预测值97.22%、阳性似然比4.970、阴性似然比0.371;在验证队列中验证上述列线图的ROC曲线AUC为0.781(95%CI,0.716-0.846)、最佳切点为-2.958、敏感性80.00%、特异性66.72%、阳性预测值18.53%、阴性预测值97.24%、阳性似然比2.404、阴性似然比0.300。临床决策曲线分析显示本研究构建的列线图具有良好的临床应用价值。结论本研究构建的列线图可以有效地预测未来进展为DM的风险,有助于甄别DM高风险人群并制定个体化的干预措施。