多肽骨架酰胺-Ⅰ带通常在中红外区形成一个宽吸收带,该振动吸收带具有二级结构敏感性,被作为一种有效的结构探针广泛用于蛋白质结构检测。探究多肽动态结构特性对理解其构象跃迁过程以及由于多肽错误折叠导致的构象病的致病机制具有重要意义。本文主要致力于借助酰胺-Ⅰ带振动光谱的特征吸收峰揭示多肽在溶液相中的瞬态二级结构及其构象态变化。同时开展增强抽样分子动力学模拟,对叠氮基修饰前后的多肽体系在重水溶液中的动态结构特性进行探究,帮助理解叠氮基的引入对多肽在重水环境下的构象布居影响。本文主要的研究内容如下:1、考察β-肽模型分子氮-乙基丙酰胺(NEPA)骨架与化学环境对酰胺单元产生的静电作用,将其与酰胺-Ⅰ带在气/液相中的频率差相关联,在分子力学力场及密度泛函两种理论基础下构建了 NEPA在三种不同溶剂环境中的静电频率转换图,进行骨架酰胺-Ⅰ带光谱的快速预测解析。系统地比较了两种不同理论下静电频率转换图的优缺点,评估了它们在预测与解析β-肽酰胺-Ⅰ带光谱方面的表现。结果表明,基于分子力学构建的静电转换图构建过程更简单而且模拟得到的酰胺-Ⅰ带振动频率与实验数据更吻合;而基于密度泛函理论构建的静电频率转换图能够系统考察NEPA以及所处化学环境的电子结构信息。2、系统地探究了蛋白质二肽模型——甘氨酸二肽在气相与溶液中的结构及光谱特性。将溶剂作用以静电势的形式投影至二肽分子骨架中,将其转换为二肽酰胺-Ⅰ带在气/液相中的频率差,并引入二肽处于不同构象态时的气相酰胺-Ⅰ带频率,将各个构象态可能存在的振动耦合考虑在内,构建了具有二级结构敏感性的静电频率转换图,实现溶液相中甘氨酸二肽骨架酰胺-Ⅰ带的快速准确预测。3、计算重水溶剂与二肽骨架对酰胺单元产生的静电势,并与二肽酰胺-Ⅰ带在气/液相中的频率差相关联,结合量子化学计算得到的气相下酰胺-Ⅰ带频率与二级结构的相关性,分别为七种二肽构建了且具有二级结构敏感性的静电频率转换图,帮助理解二肽的酰胺-Ⅰ带振动光谱。同时将分子动力学轨迹中选取的各二肽瞬态结构样本合并作为建模样本,基于同样方法参数化了一套多肽普适性静电频率转换参数。进一步将这些静电频率转换参数分别应用于Aβ25-35多肽片段的各个酰胺单元中,优化后的酰胺-Ⅰ带频率分布均合理预测了该多肽在重水环境中的酰胺-Ⅰ带振动光谱,说明这些参数可以揭示多肽不同酰胺单元结构与周围化学环境的差异。4、借助多元动力学与适应性偏力方法,对重水环境下叠氮基修饰前后的Aβ25-35片段单体以及二聚体进行了增强抽样分子动力学模拟。通过统计分析得到该多肽在选定反应坐标空间内的构象信息,并计算得到自由能轮廓图,来揭示其结构倾向特性。结果表明,该多肽在引入叠氮基后,由于其位阻效应,一定程度上抑制了 β-折叠结构的形成,而倾向于形成更高程度的α-螺旋结构。