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研究目的、意义近年来溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)在我国的发病率呈逐渐升高趋势,且被认为是结肠癌的癌前病变,已被世界卫生组织列为现代难治病之一。因其病因和发病机制尚未完全阐明,目前尚无根治办法。西药治疗本病,存在着疗效不理想及副作用较大等缺点,影响了病人的依从性,因此努力寻找临床疗效显著且副作用小的治疗方法是当务之急。在全面总结前期大量临床研究和实验研究的基础上,我们提出UC的病机特点,活动期以大肠湿热为主,治疗当以清热祛湿为主;缓解期病机特点以脾胃气虚为主,治疗当以健脾益气为主,而气滞血瘀贯穿病程始终。为了凸现中医药治疗本病的特色及优势,我们以UC轻中度病例为突破口,对活动期UC予清热祛湿中药口服+保留灌肠,形成肠炎清1号方和肠涤清灌肠液,并将其作为院内制剂在广东省中医院使用十余年,临床疗效显著。近年来研究发现,氧自由基参与了UC疾病的发生发展过程,本研究通过动物实验观察清热祛湿法(肠涤清灌肠+肠炎清1号灌胃)对实验性UC大鼠结肠黏膜损伤指数、血清和结肠组织匀浆SOD活力和MDA含量的影响,探讨其作用机制;同时采取随机对照前瞻性的临床研究,对清热祛湿法治疗活动期轻中度大肠湿热型UC的临床疗效及其安全性作出科学评价,探索治疗本病的最佳方案,以进一步推广其在临床应用。研究方法本课题分为实验研究和临床研究两部分。实验研究方法:选择SPF级健康成年雌性SD大鼠51只,先随机抽取8只大鼠作为正常组,不予造模,剩余的43只大鼠利用三硝基苯磺酸(TNBS)+乙醇溶液诱导出急性期UC大鼠模型,造模后第3天随机抽取2只解剖以观察造模是否成功。剩余的41只大鼠随机分为4组:模型组(空白组)11只;肠涤清组、肠涤清+肠炎清组、SASP组,每组10只。造模后第4天开始用药,正常组和模型组大鼠每日给予生理盐水灌胃+灌肠,其余3组分别给予肠涤清灌肠、肠涤清灌肠+肠炎清灌胃、SASP灌胃+灌肠治疗,疗程结束后观察大鼠一般情况、体重、结肠黏膜损伤指数、光镜下结肠黏膜病理形态、血清和结肠组织匀浆SOD活力及MDA含量的变化。疗程为2周。临床研究方法:将符合纳入标准的活动期轻、中度大肠湿热型UC患者70例,随机分为治疗组35例,对照组35例。治疗组予肠炎清1号方口服+肠涤清灌肠,对照组予SASP口服+灌肠,观察两组患者治疗前后的临床症状及体征(包括腹泻、粘液血便、里急后重等)、舌象、脉象、ESR、CRP、大便潜血及结肠镜黏膜病变特点。疗程为4周。研究结果1实验研究结果1.1大鼠一般情况改善:所有大鼠在造模后的第2天即出现稀烂便,随后相继出现粘液便、脓血便。模型组大鼠伴有反应迟钝,不喜活动,倦怠懒动、毛发凌乱、拱背、饮食饮水减少、体重减轻,甚至死亡现象。其他3个治疗组用药1周后大鼠粘液血便逐渐减少,活动逐渐增多,饮食饮水量逐渐增加,其中以肠涤清+肠炎清组大鼠症状改善最为显著。1.2大鼠体重变化:肠涤清组与肠涤清+肠炎清组大鼠体重增长均较快,两组比较差异无统计学意义(P＞0.05);肠涤清组与肠涤清+肠炎清组大鼠体重增长同SASP组比较,差异均有统计学意义(P＜0.01);SASP组大鼠体重增长和模型组比较,差异无统计学意义(P＞0.05),SASP组大鼠体重增长较慢。1.3大鼠结肠黏膜损伤指数(CMDI)变化:CMDI以模型组为最高,与正常组比较,差异有统计学意义(P＜0.01);经过治疗后3个用药组CMDI均有所下降,与模型组比较,差异均有统计学意义(P＜0.01);肠涤清+肠炎清组CMDI与肠涤清组、SASP组比较,差异均有统计学意义(P＜0.01);肠涤清组和SASP组CMDI比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。1.4大鼠血清和结肠组织匀浆SOD活力变化:各组大鼠血清和结肠组织匀浆SOD活力从高到低,依次为:正常组＞肠涤清+肠炎清组＞肠涤清组＞SASP组＞模型组,其中以肠涤清+肠炎清组大鼠SOD活力升高最为显著(与其他3组比较,均P＜0.01)。1.5大鼠血清和结肠组织匀浆MDA含量变化:各组大鼠血清和结肠组织匀浆MDA含量从高到低,依次为:模型组＞SASP组＞肠涤清组＞肠涤清+肠炎清组＞正常组,其中以肠涤清+肠炎清组MDA含量下降最为显著(与其他3组比较,P＜0.05或P＜0.01)。2临床研究结果2.1治疗后两组患者ESR、CRP比较:治疗组有21例患者、对照组有22例患者复查ESR、CRP。治疗后两组患者ESR和CRP都有所下降,与治疗前比较,差异均有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)。治疗后,两组ESR比较,差异有统计学意义(P＜0.05),治疗组ESR降低优于对照组;两组CRP比较,差异无统计学意义(P＞0.05),两组疗效相当。2.2治疗后两组患者大便潜血改善比较:对大便潜血的改善情况,治疗组优于对照组(P＜0.05)。2.3治疗后两组患者主要症状积分比较:治疗组所有症状均有改善,与治疗前比较,差异均有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01);对照组除肛门灼热和溲赤2个症状改善不明显外,其余6个症状均有改善,与治疗前比较,差异有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)。治疗后两组患者症状积分改善比较,治疗组对里急后重和溲赤症状的改善优于对照组(P＜0.01);而其它6个症状(腹泻、粘液血便、腹痛、腹胀、发热、肛门灼热)的改善,两组比较无显著性差异(P＞0.05)。2.4两组患者中医证候疗效比较:治疗组临床痊愈7例,显效10例,有效12例,无效2例,总有效率为92.5%;对照组临床痊愈2例,显效5例,有效14例,无效9例,总有效率为70.0%,治疗组中医证候疗效优于对照组(P＜0.01)。2.5治疗后两组患者结肠黏膜病变情况比较:治疗组有15例患者,对照组有18例患者复查肠镜,治疗组对结肠黏膜病变的改善优于对照组(P＜0.05)。2.6两组患者临床综合疗效比较:治疗组完全缓解6例,显效9例,好转12例,无效4例,总有效率为87.1%;对照组完全缓解3例,显效4例,好转15例,无效8例,总有效率为73.3%,治疗组临床综合疗效优于对照组(P＜0.05)。2.7临床综合疗效与病变范围、病情严重程度的相关性分析:临床综合疗效与病变范围无相关性(P＞0.05),与病情严重程度呈正相关(P＜0.01),病情越轻,临床疗效越显著。2.8不良反应观察:用药期间治疗组未见明显毒副作用,对照组有1例患者出现白细胞减少,疗程结束后停用西药,未做特殊处理。研究结论1肠涤清+肠炎清可以显著改善UC大鼠的腹泻和便血情况,减轻结肠黏膜损伤指数,改善结肠黏膜的病理形态学情况,提高血清和结肠组织SOD活力,降低血清和结肠组织MDA含量。2清热祛湿法治疗活动期轻中度大肠湿热型UC疗效确切,可以显著降低UC患者ESR,改善大便潜血、主要症状和结肠黏膜病变程度,中医证候疗效和临床综合疗效优于西药对照组。结合动物实验结果,考虑清热祛湿法治疗活动期UC的机制之一,在于减轻机体的脂质过氧化强度,提高血清和结肠组织中SOD活力,降低血清和结肠组织中MDA含量,从而增强对细胞的保护作用,促进炎症和溃疡的愈合。