【摘 要】
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目的:我国非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患病率呈逐年增长趋势,成为威胁我国居民的第一大慢性肝病,防治NAFLD已成为日趋突显的公共健康问题。横断面和病例对照研究发现,NAFLD患者存在循环n-3多不饱和脂肪酸（PUFA）和25-羟基维生素D3（25（OH）D3）浓度低于健康人群的情况,而分别补充富含n-3 PUFA的深海鱼油和维生素D对NAFLD具有不同的改善效果。本项目旨在利用随机双盲对照试验,
【基金项目】
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膳食摄入n-3脂肪酸和维生素D对非酒精性脂肪肝病的影响-随机对照试验,中国营养学会营养科研基金-帝斯曼专项科研基金,项目编号:RH1900009410； 高纯n-3脂肪酸精深加工及医用食品研究及产业化,山东省重点研发计划（医用食品专项计划）,项目编号:2017YYSP007；
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目的:我国非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患病率呈逐年增长趋势,成为威胁我国居民的第一大慢性肝病,防治NAFLD已成为日趋突显的公共健康问题。横断面和病例对照研究发现,NAFLD患者存在循环n-3多不饱和脂肪酸（PUFA）和25-羟基维生素D3（25（OH）D3）浓度低于健康人群的情况,而分别补充富含n-3 PUFA的深海鱼油和维生素D对NAFLD具有不同的改善效果。本项目旨在利用随机双盲对照试验,探究膳食联合补充鱼油与维生素D对NAFLD患者肝功能和心血管代谢生物标志物的影响;并通过测定血清小分子差异代谢物探讨其可能的机理。方法:本研究采用随机对照双盲试验,在青岛市征集了111位年龄30-70岁的NAFLD患者（男61人,女50人）,随机分为三组,即鱼油联合维生素D组（鱼油3 g/d+维生素D 1500 IU/d,FOD组）、鱼油组（鱼油3 g/d,FO组）、玉米油组（玉米油3 g/d,CO组）。干预周期为90天,每两周随访一次,对干预过程中志愿者出现的任何不良反应和脱落及时记录。分别在基线和终点收集志愿者的基本信息和人体测量学参数,利用3天24小时膳食记录法收集膳食摄入状况。收集志愿者基线和终点的空腹血液,分离血清。利用全自动生化分析仪检测血清肝功能、肾功能及心血管代谢风险因子等生化指标;用ELISA试剂盒检测血清胰岛素、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、成纤维细胞生长因子21（FGF21）等参数;采用超高压液相色谱/四级杆-飞行时间质谱仪（UHPLC-Q-TOF）在正离子模式下对血清样本进行代谢组学分析。利用偏相关分析评估血清差异代谢物与人体测量学参数、代谢性疾病风险因子之间的相关性。此外,研究中还使用了卡方检验、单因素方差分析、配对Student’t检验、秩和检验、广义线性模型等统计学方法。结果:共96人完成了90天的干预过程。干预后,FOD和FO组患者谷丙转氨酶（ALT）水平较干预前分别降低4.87 U/L（P<0.05）和4.32 U/L（P=0.062）,两组变化值与CO组相比差异均有统计学意义（P<0.05）。FOD组和FO组患者的肾功能指标与CO组相比,差异均无统计学意义。经FOD干预后,Insulin浓度显著降低（1.58 pmol/L）且变化值与CO组相比具有统计学意义（P<0.05）;此外,干预后,FOD组和FO组TAG分别降低了0.41 mmol/L和0.68 mmol/L,与CO组相比差异有统计学意义（P<0.05）,其他糖脂代谢相关指标的变化与CO组相比无统计学意义。干预后,FOD组和FO组患者IL-1β浓度较干预前分别降低6.92 ng/L和3.51 ng/L,组内无统计学差异,但两组变化值与CO组相比差异均有统计学意义（P<0.05）;FOD组和FO组患者的TNF-α浓度较干预前分别降低了0.17 pg/L和0.11 pg/L（P值均小于0.05）,与CO组相比,两组浓度的降低均有统计学意义（P<0.05）;FOD组患者FGF21浓度较干预之前降低15.41 pg/m L（P<0.05）,且与CO组相比差异有统计学意义;上述提及与CO组的比较均使用了多变量矫正的广义线性模型。对90名NAFLD患者在干预前后的血清进行代谢组学分析,FOD组共检测出97种差异代谢物,与CO组相比,3种代谢物具有统计学差异（P均小于0.1）,分别是磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol,PI）、3-O-半乳糖神经酰胺（3-O-Sulfogalactosylceramide,SL）和24-dimethoxy-3β,6β,19α-trihydroxyurs-12-en-28-oic acid（ST）;在FO组共筛出86种差异代谢物,与CO组相比,3种代谢物具有统计学差异（P均小于0.1）,分别是PI、SL和N-花生四烯乙醇胺（N-arachidonoyl ethanolamine,AEA）。其中,与CO组相比,PI和ST在FOD干预后显著升高,SL显著降低;在FO干预后,AEA、SL显著降低,PI显著升高。相关性分析发现,SL与TAG（r=0.263,P=0.028）和血尿素氮（BUN）（r=0.278,P=0.018）呈显著正相关关系;PI与ALT（r=-0.229,P=0.050）和谷氨酰氨基转移酶（GGT）（r=-0.232,P=0.050）、AST（r=-0.283,P=0.016）、TAG（r=-0.269,P=0.024）及炎性因子IL-1β（r=-0.399,P=0.001）和TNF-α（r=-0.236,P=0.046）呈显著负相关关系。结论:FOD干预对NAFLD患者的肝功能、糖代谢及炎性因子方面的改善效果优于FO干预。此外,膳食补充FOD及FO后NAFLD患者血清中存在不同的差异代谢物,这些差异代谢物可能是鱼油与维生素D发挥不同作用的靶点。膳食干预FOD或FO可能通过这些靶点改善NAFLD患者的肝功能、肾功能、血脂代谢以及炎症状态。
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