目的:随着肿瘤发病率的升高,治疗肿瘤化疗后引起的恶心、呕吐等不良反应的药物也受到极高的关注。5-羟色胺受体拮抗剂是目前临床医生治疗和预防化疗后恶心、呕吐的首选止吐药物,其上市剂型主要是注射剂,因此制备一种生物利用度高、起效快、低毒或无毒、使用方便的G-0608鼻腔喷雾剂,不仅为癌症化疗患者治疗恶心、呕吐提供新的剂型选择,而且也减少注射用药给患者带来的疼痛。方法与结论:1、用不同pH值的磷缓溶液配制相同浓度的G-0608溶液,考察G-0608在不同pH条件下80℃高温放置的稳定性;在高温(60℃)和高湿(RH=92.5%)条件下考察给药装置的密闭性和连续喷量的准确性;考察防腐剂羟苯乙酯和三氯叔丁醇在80℃条件下放置后对主药的影响;通过离体羊鼻黏膜体外吸收实验,采用单因素析因设计,考察三种促渗剂同一浓度下和单一促渗剂不同浓度下的促渗效果。结果表明G-0608在pH范围为3.5～6.5内稳定性良好,含量均在80%以上;给药装置密闭性良好,连续喷量准确性好;两种防腐剂均不干扰主药测定,但考虑三氯叔丁醇有樟脑样恶臭气味,对鼻腔产生刺激作用,故选择羟苯乙酯作为防腐剂;离体羊鼻黏膜体外吸收实验结果表明,2.5%浓度下促渗剂A、和C的增渗效果最好,考虑到经济成本的因素,选择促渗剂C进行不同浓度的考察,5%渗透剂C的增渗倍数要明显好于其它浓度的渗透剂C。2、通过离体蟾蜍上腭纤毛毒性实验,考察处方各组成成分和不同浓度处方对纤毛摆动的影响并与生理盐水组纤毛摆动时间进行比较,计算纤毛持续运动时间。实验结果表明,磷缓溶媒对纤毛摆动有一定的影响,故制剂不考虑用磷缓对处方进行pH调节,吸收促进剂C能降低羟苯乙酯的毒性,且随浓度增大纤毛摆动时间延长。3、进行G-0608鼻腔喷雾剂制备工艺研究,建立G-0608质量研究方法,对三批鼻腔喷雾剂的性状、pH值、含量、每喷含量和有关物质进行考察。确定了以蒸馏水为溶媒,5%促渗剂C为吸收促进剂,0.1%羟苯乙酯为防腐剂的处方和制备工艺;建立了可靠、易行的质量研究方法;三批样品质量研究结果表明,所制备的样品澄明度良好,pH值在4.1左右,含量、每喷含量均在95～105%之间,有关物质控制在2%以下,G-0608鼻腔喷雾剂质量合格。4、对G-0608鼻喷制剂在1、2、3、6月加速留样和3、6、9、12、18、24月室温留样的稳定性进行考察。稳定性初步试验结果表明该制剂在40℃加速一个月实验中稳定性良好,其澄明度、pH值、含量、每喷含量、有关物质均符合要求。5、用高效液相色谱建立G-0608体内检测方法,采用2×2拉丁方设计,用四条比格犬对G-0608鼻腔喷雾剂和注射剂进行体内药动学研究,用3P97软件对血药浓度数据进行分析,计算G-0608绝对生物利用度。实验结果表明,G-0608体内检测线性范围为:11.2～224 ng·mL-1,定量下限为:11.2 ng·mL-1,相对回收率为97.9%,绝对回收率较低,仅为25.6%;G-0608鼻腔喷雾剂体内过程符合二室模型,Tmax为(7.21±1.6)min,Cmax为(7.60±2.12) ng·mL-1,吸收速率常数Ka为0.506 min-1,绝对生物利用度为(57.21±10.0)%。结论:本研究制备的G-0608鼻腔喷雾剂处方设计合理、质量可控、工艺可行、稳定性良好、纤毛毒性较小、吸收快、绝对生物利用度接近60%,基本达到了实验设计的目的。