【摘 要】
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背景T细胞是肿瘤微环境中最重要的抗肿瘤免疫细胞,但在肿瘤发生发展过程中其活化通过多种机制受到抑制。肿瘤来源的外泌体及其microRNA是介导细胞间通讯的重要方式,不仅能促进肿瘤自身的生长,也可能具有调控T细胞的活性。目的我们前期的研究发现肺癌患者血浆中高表达4种外泌体microRNA,其中包括2种新发现9-12099和X-23556（还未命名,暂定名）,以及mi R18a-5p、mi R1307-
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背景T细胞是肿瘤微环境中最重要的抗肿瘤免疫细胞,但在肿瘤发生发展过程中其活化通过多种机制受到抑制。肿瘤来源的外泌体及其microRNA是介导细胞间通讯的重要方式,不仅能促进肿瘤自身的生长,也可能具有调控T细胞的活性。目的我们前期的研究发现肺癌患者血浆中高表达4种外泌体microRNA,其中包括2种新发现9-12099和X-23556（还未命名,暂定名）,以及mi R18a-5p、mi R1307-3p。本研究着重探索这4种外泌体microRNA对T细胞的免疫免疫编辑作用及作用机制,并通过肺癌组织样本探讨它们与肺癌进展的关系。方法1)0.5μg/ml浓度PHA-L刺激人T细胞系Jurkat-T 72小时,使T细胞充分活化,并检测定量PCR测定T细胞活化的标志性分子IL-2、TNF-α和INF-γ;2)分别转染4种miRNA（9-12099、X-23556、mi R18a-5p和mi R1307-3p）到40万/每孔JurkatT细胞;3)q PCR检测T细胞活化的标志性分子IL-2、TNF-α和INF-γ,判断哪些miRNA对PHA-L诱导的T细胞活化有抑制作用4)免疫组化分别检测CD3和CD40L。CD3阳性细胞为T细胞总数,CD40L阳性细胞为活化T细胞数。随机选取5个高倍视野下,计数CD3阳性细胞数,并在连续切片相同位置视野下计数CD40L阳性细胞数,计算活化T细胞占的比例。活化率=CD40L阳性细胞数/CD3阳性细胞数;5)分析血浆miRNA浓度与T细胞活化的关系,结合体外抑制实验推测哪种miRNA在肿瘤微环境中具有抑制T细胞活化的作用。结果1.在PHA-L的刺激下,T细胞可以得到充分活化,IL-2、TNF-α和INF-γ的表达分别增高了8.1,14.1,8.5倍;2.4种miRNA均体现出对T细胞产生的IL-2、TNF-α、INF-γ均有不同程度的抑制作用。其中9-12099对T细胞的抑制作用最为明显;其次Hsa-mir-1307-3p也对T细胞活化抑制作用。Hsa-mir-18a-5p明显的抑制INF-γ产生,而对TNF-α与IL-2的影响较小;而X-23556对各因子产生均只有较弱的抑制作用。3.免疫组化显示Hsa-9-12099高浓度组肺癌组织中活化T细胞的比例为8.9±2.0%,而低浓度组为30.8±5.7%,P值小于0.001,差异有统计学意义,表明T细胞的活化与该miRNA的血浆浓度呈负相关;在X-23556高浓度组中肺癌组织中活化T细胞的比例为42.0±6.9%,低浓度组为45.0±8.8%,P值大于0.05,差异无统计学意义,表明T细胞的活化与该miRNA的血浆浓度无相关。结论肺癌组织产生的外泌体miRNA对于T细胞具有抑制作用,特别是新发现的9-12099,这可能是发生免疫逃逸机制之一。
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